有機合成心得——工藝優化方法學
有機合成心得——工藝優化方法學
1．合成工藝的優化主要就是反應選擇性研究
有機合成工藝優化是物理化學與有機化學相結合的產物，是用化學動力學的方法解決有機合成的實際問題，是將化學動力學的基本概念轉化為有機合成的實用技術。
首先分清三個基本概念轉化率、選擇性、收率。轉化率是消耗的原料的摩爾數除於原料的初始摩爾數。選擇性為生成目標產物所消耗的原料摩爾數除於消耗的原料的摩爾數。
收率為反應生成目標產物所消耗的原料的摩爾數除於原料的初始摩爾數。可見，收率為轉化率與選擇性的乘積。可以這樣理解這三個概念，反應中消耗的原料一部分生成了目標產物，一部分生成了雜質，為有效好的原料依然存在於反應體系中。
生成目標產物的那部分原料與消耗的原料之比為選擇性，與初始原料之比為收率，消耗的原料與初始原料之比為轉化率。
反應的目標是提高收率，但是影響收率的因素較多，使問題複雜化。化學動力學的研究目標是提高選擇性，即盡量使消耗的原料轉化為主產物。只有溫度和濃度是影響選擇性的主要因素。
在一定轉化率下，主副產物之和是乙個常數，副產物減少必然帶來主產物增加。提高轉化率可以採取延長反應時間，公升高溫度，增加反應物的濃度，從反應體系中移出產物等措施。而選擇性雖只是溫度和濃度的函式，看似簡單，卻遠比轉化率關係複雜。
因此將研究複雜的收率問題轉化為研究選擇性和轉化率的問題，可簡化研究過程。
2．選擇性研究的主要影響因素
提高主反應的選擇性就是抑制副反應，副反應不外平行副反應和連串副反應兩種型別。平行副反應是指副反應與主反應同時進行，一般消耗一種或幾種相同的原料，而連串副反應是指主產物繼續與某一組分進行反應。主副反應的競爭是主副反應速度的競爭，反應速度取決於反應的活化能和各反應組分的反應級數，兩個因素與溫度和各組分的濃度有關。
因此選擇性取決於溫度效應和濃度效應。可是，活化能與反應級數的絕對值很難確定。但是我們沒有必要知道它們的絕對值，只需知道主副反應之間活化能的相對大小與主副反應對某一組分的反應級數的相對大小就行了。
我們知道，公升高溫度有利於活化能高的反應，降低溫度有利於活化能低的反應，因此選擇反應溫度條件的理論依據是主副反應活化能的相對大小，而不是絕對大小。
（1）溫度範圍的選擇：在兩個反應溫度下做同一合成實驗時，可以根據監測主副產物的相對含量來判斷主副反應活化能的相對大小，由此判斷是低溫還是高溫有利於主反應，從而縮小了溫度選擇的範圍。實際經驗中，一般採取極限溫度的方式，低溫和高溫，再加上二者的中間溫度，可判斷出反應溫度對反應選擇性的影響趨勢。
（2）某一組分濃度的選擇：在同一溫度下（第一步已經選擇好的溫度下），將某一組分滴加（此組分為低濃度，其他組分就是高濃度）或一次性加入（此組分為高濃度，其他組分就是低濃度）進行反應，就可根據監測主副產物的相對含量來判斷該組分是低濃度還是高濃度有利於主反應。確定了某一組分的濃度影響，接下來就是研究該組分的最佳配比問題。
相同的條件下，再確定其他組分濃度的影響。
3．定性反應產物
動力學研究方法要求副反應最小，而其他方法要求主反應最大。因此研究反應的選擇性，搞清副反應的產物結構是必要地前提。在條件允許的情況下，應盡量分析反應混合物的全部組分，包括主產物，各種副產物，分析他們在氣相色譜、液相色譜或薄層色譜上的相對位置和相對大小。
從而可以看出各組分的相對大小及各組分隨溫度和濃度條件不同的變化。對不同的副反應採取不同的抑制方法。
（1）首先搞清反應過程中那些副產物生成；（2）重點找出含量較多的副產物的結構，因為只有抑制了主要副反應，才能顯著提高主反應的選擇性；（3）根據主要副產物的結構，研究其生成的機理，速度方程和對比選擇性方程，並據此進行溫度效應、濃度效應分析；（4）由對比選擇性方程確定部分工藝條件，並據此設計獲取活化能相對大小和反應級數相對高低的試驗方按。（5）也應該找出最難除去的雜質的結構，進行（3），（4）的方法研究。
4．跟蹤定量反應產物
在定分析的基礎上，對同一實驗不同時刻各組分的含量進行跟蹤測試，根據跟蹤測試結果認識影響因素，再根據影響因素調整實驗方按。
（1）可在同一實驗中考察原料、中間體、產物，各副產物在不同條件下的變化趨勢，從乙個實驗中盡可能獲取更多的資訊，實驗效率大大提高。
（2）根據實驗過程中的新現象調整和修改預定方按，使每一具體實驗的目標多元化，即可使每一次實驗的目的在實驗中調整和增加，從而提高工作效率和研究開發進度。
（3）將不同時刻、不同組分的相對含量，整理成**或曲線，從資料表或曲線中觀察不同組分的數量，各組分在不同階段依不同條件的變化趨勢和變化率，從而找出巨集觀動力學影響因素，並根據這些因素去調整溫度、濃度因素，以提高選擇性。
這裡的定量並非真正的含量，只是各組分的相對值。
5．分階段研究反應過程和分離過程
大多數人習慣於每次實驗部分都分離提純產品並計算收率。然而，除非簡單的實驗外這是不科學的。
（1）研究開發的初始階段，分離過程是不成熟的，很難估算分離過程損失，這樣，所得產品不能代表反應收率。
（2）實驗的最終結果是反應過程與分離過程的總結果，影響因素太多，考察某一影響因素太難。
（3）乙個實驗真正做到完成分離提純的程度很難，往往後處理時間多於反應時間，若每個實驗都做到提純分離，則工作效率降低。
（4）為降低科研費用，往往進行微量製備，而微量製備的實驗幾乎不能完成全過程。比如精餾，沒有一定數量就無法進行。
（5）反應過程中直接取反應液進行中控分析最接近於反應過程的**測試，最能反映出過程的實際狀態，對於某一因素的變化的影響也最敏感，應用起來方便。
（6）做好反應過程是分離過程研究的基礎。副產物越少，則分離過程越簡單。
總之，在研究開發的最初階段，應先迴避分離過程而僅研究反應過程。可以在反應過程中得到一系列的色譜分析譜圖和定性分析結果，根據原料、中間體、產品、副產品出峰的相對大小來初步定量，根據不同反應溫度條件下不同組分的消漲來判斷活化能的相對大小；根據副產物結構機不同的加料方式引起的副產物的消漲來判斷活性組分的反應級數的相對高低。從理論到實踐實現了動力學所要求的溫度效應、濃度效應，再實現最大轉化率，最後研究分離過程。
這是一種循序漸進的、條理清晰的、理性的和簡單化的工藝優化程式。
6．程式公升溫法確定溫度範圍
程式公升溫法是另一種反應溫度的優化方法。其是在實驗的最初階段採用的。一般採用微量製備，物料以滿足分析測試即可。
為使放熱反應的溫度可控制，反應物料不必成比例（一般使某一種原料微量）。
在跟蹤測試的基礎上，採取程式公升溫大方法，往往一次實驗即可測得反應所適合的溫度範圍，並可得到主反應與某一特定副反應活化能的相對大小和確認反應溫度最佳控制條件。程式公升溫過程如圖所示。
在t1 溫度下反應一段時間，取樣a分析；若未發生反應，則公升溫至t2後反應一段時間後取樣b分析；若發現反應已經發生，但不完全，則此時應鑑別發生的是否是主反應；若在溫度t2下先發生的是主反應，則繼續取樣c分析；若反應仍不完全，公升溫至t3後反應一段時間取樣d分析；若仍不完全則公升溫至t4，取樣e分析，直至反應結束。
若樣品d中無副產物，e中有副產物，則主反應的活化能小於副反應的活化能，反應溫度為t4以下，再在t3上下選擇溫控範圍。
若樣品b中發生的是副反應，則應立即公升溫，並適時補加原料，邊公升溫邊取樣f,g,h等，直至主反應發生。若主反應在較高溫度時發生了，說明主反應的活化能大於副反應的活化能，反應應避開較低溫度段。此時的程式公升溫過程應在缺少易發生副反應的那種主原料下進行，即預先加熱反應底物至一定溫度，再滴加未加入的原料，後滴加的原料用溶劑稀釋效果更加。
可見，一次程式公升溫過程便可基本搞清主副反應活化能的相對大小和反應溫度控制的大致範圍，取得了事半功倍的效果。
在低溫有利於主反應的過程中，隨著反應的進行，反應物的濃度逐漸降低，反應速度逐漸減慢，為保持一定的反應速度和轉化率以保證生產能力，就必須逐漸緩慢公升溫以加速化學反應的進行，直至轉化率達到目標，這才實現最佳控制。
7．調節加料法
滴加的功能有兩個，（1）對於放熱反應，可減慢反應速度，使溫度易於控制。(2) 控制反應的選擇性，對每種原料都應採取是滴加還是一次性加入對反應選擇性影響的研究。如果滴加有利於選擇性，則滴加時間越慢越好。
如不利於選擇性的提高，則改為一次性的加入。
溫度效應、濃度效應對反應選擇性的影響是個普遍存在的一般規律，但在不同的具體例項中體現出特殊性，有時某一種效應更重要，而另一種效應不顯著。因此必須具體問題具體分析，在普遍的理論原則指導下解決特殊的問題。
7．動力學方法的工藝優化次序
有了上面所述的方法，一般的工藝優化需要按以下的步驟進行。
（1）反應原料的選擇
反應原料的選擇除了考慮廉價易得的主要因素外，另乙個必須考慮的因素是副產物的形成，所用的原料應該盡可能以不過多產生副反應為準，原料的活性應該適當，活性高了相應的副反應形成的速度也就加大了，原料的反應點位應該盡可能少，以防進行主反應的同時進行副反應。以阿立哌唑的中間體合成為例。不同的原料產生不同的副反應從而形成不同的雜質，原料的性質不同，產生雜質的數量也就不同。
圖1 為以1，4－二溴丁烷為原料反應形成的雜質。在該例項中，a 是所需要的中間體，但因為1，4－二溴丁烷及另一原料的雙重反應部位，產生了大量的雜質，給後處理帶來了極大的麻煩。因而是不合適的。
但是如以4－溴丁醇為原料（圖2），則反應形成的雜質數量大大減少，給提純及後續反應帶來極大的方便。可見原料的選擇對抑制副反應也有者重要的作用。
（2）溶劑的選擇：主要根據反應的性質和型別來考慮：非質子極性溶劑：
乙腈、n,n-二甲基甲醯胺、丙酮、n,n-二甲基乙醯胺、n－甲基吡咯烷酮；質子極性溶劑：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；極性非常小的溶劑：石油醚、正己烷、乙酸乙酯、鹵代烴類、芳香烴類等。
（3）重複文獻條件，對反應產物定性分析。
（4）變化反應溫度確認主副反應活化能的相對大小並確定溫度控制曲線。
（5）根據副產物的結構改變加料方式，以確定主副反應對某一組分的反應級數的相對大小並確定原料的加料方式。此時反應選擇性已達最佳。
（6）選擇轉化率的高低。力求轉化完全或**再用。此時反應收率最佳。
（7）選擇簡單的分離方式並使分離過程產物損失最小。此時優化的工藝大到了。
（8）酸鹼強度的影響：強酸還是弱酸，強鹼還是弱鹼，有機酸還是有機鹼。在質子性溶劑中一般選擇無機鹼，因為此時無機鹼一般溶於這類溶劑中使反應均相進行，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀溶於醇中，但是弱無機鹼碳酸鈉等不容於該類溶劑，須加入相轉移催化劑；在非質子極性溶劑中一般選擇有機鹼，此時反應為均相反應，若選擇無機鹼一般不溶於該類溶劑，也需加入加入相轉移催化劑。
（9）催化劑的影響：相轉移催化劑，無機鹽，路易斯酸，路易斯鹼。
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