目錄1. 專案概述 2
2. 工藝路線 2
3. 工藝流程圖 3
4. 詳細操作步驟 4
5. 製備工藝小試研究的過程和結果 5
6. 製備工藝中試研究的過程和結果 11
7. 製備工藝試生產驗證的過程和結果 14
8. 工藝過程中可能帶入到終產品中的雜質（包括有機、無機雜質等） 21
9. 製備工藝的合理性分析 21
10. 三廢處理 21
11. 化學原料** 22
右佐匹轉殖原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料
1. 專案概述
右佐匹轉殖是sepracor公司研製的吡咯環酮類短效催眠藥佐匹轉殖的右旋異構體，2023年12月獲准在美國上市，主要用於**短暫性和慢性失眠症，其長期安全性和有效性已得到證實。2023年中國醫藥研究開發中心****對右佐匹轉殖原料藥進行了藥品註冊申請，受理號（原始編號）20022678g，批件號2004l00888。2023年我公司從中國醫藥研究開發中心****引進了該產品，並在未改變原料藥製備工藝路線、未改變原輔料、未改變關鍵工藝引數和過程的前提下，對引進的製備工藝進行了提高工業大生產適應性的小試工藝優化實驗，然後又根據小試工藝優化的結果進行了中試工藝驗證和放大試生產驗證。
小試實驗、中試驗證和試生產驗證結果證明，由優化工藝得到的產品其質量是可控的，並具有很好的穩定性和重現性。根據國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品註冊管理辦法》附件二化學藥品註冊分類第3項「已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品」的規定，現申報原料藥生產。
2. 工藝路線
我們申報生產的合成工藝路線如下：
1. ch2cl2、ch3cn，10-30℃,；2. 7.4% naoh、ch2cl2, 10-30℃；3. ch3cn 重結晶；4. 乾燥
3. 工藝流程圖
物料工序檢驗入庫
注：虛線框內部分為10萬級潔淨區。
詳細操作步驟
4.1 右佐匹轉殖中間體的製備（成鹽反應）
4.1.1 反應式
佐匹轉殖 d-(+)-二苯甲醯酒石酸一水物（dbta） 右佐匹轉殖中間體
4.1.2 製備過程
將二氯甲烷（110.9 kg）投到反應罐中，啟動攪拌，再依次加入佐匹轉殖（4.4 kg，11.
3 mol）、d-(+)-二苯甲醯酒石酸一水物（4.3 kg，11.3 mol），室溫下攪拌反應1 小時以上。
將反應液溫度控制在15℃—25℃，將乙腈（263.1 kg）緩慢加到反應液中，加完後在15℃—25℃繼續攪拌1小時以上。離心，得到右佐匹轉殖中間體濕料（該中間體不需乾燥），含乾品約4.
2 kg，收率約50%。
4.2 右佐匹轉殖粗品的製備（解離反應）
4.2.1 反應式
右佐匹轉殖中間體右佐匹轉殖粗品
4.2.2 製備過程
將二氯甲烷（34.9 kg）投入到反應罐中，啟動攪拌，再加入右佐匹轉殖中間體濕料（含乾品約4.2 kg）和水（26.
3 kg），將7.4%氫氧化鈉溶液滴加到反應混合物中，直到ph=11。靜置後，分液。
用二氯甲烷萃取水層。合併有機層，用水洗滌，直至水洗層ph=7-8，然後再分液即得到右佐匹轉殖粗品溶液。將右佐匹轉殖粗品溶液投入另一乾燥反應罐，公升溫濃縮至幹，然後直接進行精製。
4.3 右佐匹轉殖精製
4.3.1 反應式
右佐匹轉殖粗品右佐匹轉殖
4.3.2 製備過程
將乙腈（20-40 kg）加到上步濃縮粗品溶液的反應罐中，啟動攪拌，加熱回流1小時。熱過濾，結束後用預熱至60-70℃的乙腈（13.4 kg）洗滌熱濾裝置，濾液、洗液一併抽入結晶罐。
加熱結晶罐，常壓蒸餾出約20-40 kg乙腈。剩餘物在攪拌下自然降溫析晶，有晶體析出後用水浴降至室溫。離心，先用少量乙腈淋洗，再用水浸洗，甩乾。
75-85℃乾燥，得到右佐匹轉殖約1.1 kg。
4. 製備工藝小試研究的過程和結果
5.1 小試工藝研究的目的
在申請臨床批件（批件號2004l00888）申報資料中，申報的合成工藝路線如下：
1. ch2cl2、ch3cn；2. ch2cl2﹕ch3cn=9﹕10結晶；3. ch2cl2﹕ch3cn=9﹕10結晶；
4. 2n naoh、ch2cl2；5. ch3cn重結晶；6.真空乾燥
該製備工藝具有反應條件溫和、易於控制、裝置普通，操作安全性好的特點，並且由該工藝製備出了合格的臨床試驗產品。我公司受讓該品種後，在實驗室對該工藝進行重複驗證，結果證明該工藝是可行的，但是，我們也發現合成工藝中的許多任務藝過程及工藝引數並不太適合大規模生產的要求，因此有必要在不影響產品質量的前提下對該工藝進行優化。也就是說，在不改變影響產品質量的合成路線、重要工藝過程、主要原輔料或溶劑及重要工藝引數前提下，對不影響產品質量的工藝過程及工藝引數進行優化和調整，以期簡化操作、縮短工時、減少生產裝置、降低裝置要求、降低成本、增強安全性、同時使產品質量得到更有效的控制，使工藝適應大生產製備的要求。
5.2 小試工藝研究的內容
針對放大生產製備的要求，我們對申請臨床批件申報資料中合成工藝的各個過程提出了具體的優化內容，詳見下表。根據具體的優化內容，我們設計了相應的小試優化實驗。
表5-1 小試工藝研究的內容
另外，考慮到鹽（中間體）的製備比較關鍵，我們單獨設計了析晶溫度考察試驗，研究並評估析晶溫度對反應的影響，以便提高反應的穩定性。需要說明的是，部分過程的調整並沒有單獨設計實驗進行驗證，而是全部調整後進行了統一的驗證。
5.3 小試工藝研究的結果
5.3.1 加料方式及析晶方式對鹽（中間體）製備的影響研究
從小試研究結果（見表5-2）可看出，採用固體加料以及攪拌析晶方式對鹽（中間體）的製備反應沒有不利的影響，產物質量相差不大，但收率更高。因此採用d-(+)-二苯甲醯酒石酸一水物（dbta）固體直接加料方式以及攪拌下加乙腈析晶方式。
表5-2 加料方式及析晶方式對鹽（中間體）製備的影響研究結果
5.3.2 析晶溫度對鹽（中間體）製備反應的影響研究
從小試研究結果（見表5-3）可看出，隨著析晶溫度提高，產物質量有所提高，但這種趨勢不很明顯，但隨著析晶溫度提高，產物收率明顯下降。綜合考慮，將析晶溫度工藝引數定為15-25℃。
表5-3 析晶溫度對鹽（中間體）製備反應的影響研究結果
5.3.3 烘料溫度對右佐匹轉殖質量的影響研究
表5-4 烘料溫度對右佐匹轉殖質量的影響研究結果
從小試研究結果（見表5-4）可看出，右佐匹轉殖在80℃下乾燥17 h後未發現新的有關物質，純度未見降低，說明右佐匹轉殖對熱是比較穩定的，因此將物料的乾燥溫度調整為80℃（75-85℃）。
5.3.4 取消鹽（中間體）的乾燥過程及其後的兩次純化過程對最終反應產物的影響研究
將制得的中間體濕料直接解離，得到粗品，粗品以兩種方式精製，得到成品，實驗結果見表5-5。從研究結果可看出，終產物旋光專案一次合格，總收率達33%以上，取消乾燥過程及其後的兩次純化過程對產物質量影響不大，收率還有所提高。因此取消乾燥過程及其後的兩次純化過程。
表5-5取消鹽的乾燥過程及兩次純化過程對產物的影響研究結果
5.3.5 精製工藝中析晶方式對產品質量的影響研究
從小試研究結果（見表5-5）還可看出，精製工藝中析晶方式對產物質量和收率影響不大，但靜置析晶需20 h以上，而攪拌析晶只需2-3 h，因此將析晶方式調整為攪拌析晶。
5.3.6 取消鹼化析出游離鹼（粗品製備）步驟中乾燥步驟對成品質量的影響研究
從研究結果（見表5-6）可看出，取消粗品製備過程取乾燥步驟及後續的過濾操作仍能夠得到合格的產品，未見到對成品質量的不利影響，因此該操作可以取消。
表5-6 取消鹼化析出游離鹼步驟中乾燥步驟對成品質量的影響研究結果
注*：該批包含整個製備工藝過程，投量指佐匹轉殖投料量。
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