德國漢堡大學 j*** petersen2015-03-10petersen國際肝病
B型肝炎**的現狀
儘管目前核苷（酸）類似物（na）或聚乙二醇干擾素（peg-ifn）單獨抗病毒**方案可使大多數慢性B型肝炎（chb）患者獲得持續病毒控制，但長期療效並不令人十分滿意。目前B型肝炎**藥物的主要不足包括：①hbsag清除率很低、還無法實現cccdna清除，這主要是由於na只能抑制核衣殼內病毒正反鏈的合成，而對cccdna無直接影響。
na常需要終生**，特別是hbeag陰性患者更是如此；②雖然peg-ifn-α具有免疫調節作用和抑制病毒基因轉錄雙重作用，可抑制cccdna形成，並可能導致cccdna一定程度下降，但其***明顯，僅35%的患者**獲得成功。基於上述不足，目前還很難實現「**」慢性B肝患者這一終極目標，即通過確定的療程實現hbsag的清除、甚至cccdna消失，停藥後不再**。
na與peg-ifn聯合**的最新進展
針對目前chb**存在的不足，有研究者對na和peg-ifn聯合**的臨床療效進行了評估，主要是基於如下幾個方面的考慮：①獲得額外或協同抗hbv活性；②無附加毒性；③實現cccdna清除或控制，並獲得更高的hbsag清除率及hbeag血清轉換。當前，主要的聯合**方案有如下三種：
①peg-ifn和na一開始就聯合使用；②先用na一段時間後再加用peg-ifn；③先用na，最後階段換用peg-ifn。
allweiss等研究了peg-ifn聯合恩替卡韋（etv）**感染hbv的人源化小鼠（upa小鼠）的療效。研究結果顯示，**第4週時，etv單藥**組或peg-ifn聯合etv**組小鼠hbv dna水平下降相似，均高於單用peg-ifn**組，而peg-ifn聯合etv**組小鼠hbsa**平下降最大。初步結果提示，na和peg-ifn聯合**方案可能使慢性B肝患者進一步獲益。
marcellin等進行了一項隨機對照雙盲研究，該研究共包括740例chb患者，入選標準：hbeag陽性、hbv dna≥20 000 iu/ml；hbeag陰性、hbv dna≥2000 iu/ml；alt：54~400 u/l（男性），36~300 u/l（女性）；肝活檢或瞬時彈性成像無橋接纖維化或肝硬化。
根據hbeag狀態和hbv基因型分層，將所有患者分為4個**組：組1（n=186）患者接受tdf+peg**48周；組2（n=184）先接受tdf+peg**16周，再單用tdf**至48周；組3（n=185）單用tdf**120周；組4（n=185）單用peg**48周。**至第48週時，組1患者hbsag下降-1.
1 log，顯著高於組2（-0.5 log）、組3（-0.3 log）和組4（-0.
8 log）患者。繼續觀察至72週時，組1患者hbsag轉陰率亦顯著高於其他3組患者（9.0% vs.
2.8% vs. 0 vs.
2.8%）。分析hbeag狀態和基因型時發現，hbeag陽性患者hbsag轉陰率較高，共有11人，而hbeag陰性患者hbsag轉陰率較低，共6人。
基因型a、b、c和d患者的hbsag轉陰患者數分別為4、5、5和3人。
carolina等在gastroenterology雜誌上發表研究證實，長期有效的na**可恢復hbv特異性t細胞功能。另外，臨床研究顯示在na**過程中加入peg-ifn聯合**，可進一步提高病毒學應答率。一項進行96周的ares研究顯示，在etv**24週時聯合peg-ifn**24周，可增加hbeag陽性慢性B肝患者應答率。
該研究的主要不足是缺少peg-ifn單藥**對照組。在另一項隨機開放標籤研究（osst研究）中，hbeag陽性慢性B肝患者先接受etv**9~36周，其中etv單藥**獲得病毒抑制的患者，換用確定療程的peg-ifn**可顯著增加hbeag血清轉換率和hbsag清除。該研究的主要不足是**物件存在高度選擇性。
B型肝炎**的未來研究方向
未來B型肝炎**的潛在研究方向包括兩個方面：其一，通過抑制cccdna，使病毒粒子產生減少，同時減少新感染的肝細胞，從而實現降低hbv載量；其二， 通過增強固有和適應性免疫應答，增強hbv特異性免疫，從而控制hbv複製，使hbv抗原下降。
目前抗hbv藥物研究主要集中在以下幾個方面：
免疫調節劑：包括toll樣受體激動劑，如gs-9620，以及抗pd-1 mab，如bms-936559，此外還有cyt107，gi13000和疫苗**；
hbv入胞抑制劑：包括脂肽，如myrcludex-b；
cccdna靶向藥物：包括haps和染色體修飾酶；
核衣殼裝配抑制劑：包括bay 41-4109，nvr 3-778；
多聚酶抑制劑：包括核苷類似物，如taf，amdoxovir和miv-210；
非核苷製劑：如lb80380；
hbsag釋放抑制劑：如rep 9ac；
rna干擾藥物（sirna）：如arc-520；
hbv 進入抑制劑myrcludex b是乙個**於hbv l蛋白的優化脂肽，通過結合並失活一種表達於分化的人肝細胞上關鍵hbv受體（ntcp）起作用，該受體可與hbv前s1結構域結合。臨床前研究證實myrcludex-b可在體內和體外阻斷hbv感染新肝細胞。目前在德國正在進行myrcludex b的p1，p2臨床試驗，在**計畫於2023年4月開始進行。
myrcludex b iia期驗證臨床試驗顯示，**第24周，所有**組hbv dna水平在均下降。其中10 mg劑量組的8例患者中有6例患者hbv dna水平下降大於1 log。低劑量組40例患者中只有7例患者hbv dna水平下降大於1 log。
然而，**24周對hbsa**平無顯著影響。myrcludex b單藥**組7名患者中6名患者hdv dna水平下降大於1log，2名患者出現hdv rna陰轉，而myrcludex b聯合peg-ifn**組7名患者hdv dna下降水平均大於1log，5名患者出現hdv rna陰轉。lutgenhetmann等研究證實通過聯合hbv入胞抑制劑（myrcludex b）抗病毒**可阻斷再感染，並促進大多數人肝細胞cccdna清除。
rna干擾藥物arc-520由2個sirna序列組成，針對hbv基因組兩個區域，目前，一項p1臨床研究已在澳大利亞進行，另一項p2a研究也將在香港進行，在**chb患者的ii期臨床研究顯示，2 mg/kg劑量**早期可顯著下降hbsag。
tlr7表達於pdcs和b細胞，可被ssrna或小分子啟用。研究證實由tlr7激動劑（gs-9620）誘導的細胞因子可強力抑制原代肝細胞hbv rna、hbv dna和抗原水平。這些研究結果顯示口服tlr7激動劑（gs-9620）在慢性hbv感染**中具有很好的應用前景。
總結和展望
近年來，由於hcv**獲得重大進展，重新激起了開發新B型肝炎**藥物的興趣。目前，已有動物模型可用來研究抗病毒**過程中肝內hbv dna的變化，為更好的理解qhbsag和cccdna相關性奠定了基礎，將有助於指導聯合**。一些臨床前和臨床研究結果顯示，na和peg-ifn聯合有額外**作用，甚至協同作用，但仍需要進行進一步安全和療效評估。
幾種抗病毒藥物和免疫調節藥物聯合**方案尚需要進一步進行臨床研究，最終實現獲得hbsag消失和cccdna沉默的終極目標。未來實現hbv**的**方案可能是多種抗病毒藥物組成的聯合方案，可能會包括強效na（用以抑制病毒播散和cccdna再擴增），cccdna抑制劑（可以選擇性減少或沉默cccdna），免疫啟用劑（用以啟用特異性抗病毒免疫應答或減輕免疫體系的抑制），hbv抗原抑制劑（用以阻斷/抑制hbv生命週期，如進入、細胞播散、核衣殼裝配及抗原的表達）。
（根據2023年巴黎肝炎會演講幻燈整理）
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