真空冷凍乾燥是先將製品凍結到共晶點溫度以下，使水分變成固態的冰，然後在適當的溫度和真空度下，使冰昇華為水蒸氣。再用真空系統的冷凝器(水汽凝結器)將水蒸氣冷凝，從而獲得乾燥製品的技術。該過程主要可分為：
製品準備、預凍、一次乾燥（昇華乾燥）、二次乾燥（解吸乾燥）和密封儲存五個步驟。
1 產品預凍
1.1 製品的玻璃化
玻璃化的作用。近年來，人們已經逐漸地認識到，凡是成功的低溫儲存，細胞內的水均以玻璃態的形式被固化，在胞內不出現晶態的冰。玻璃化是指物質以非晶態形式存在的一種狀態，其粘度極大，分子的能動性幾乎為零，由於這種非晶體結構的擴散係數很低，故在這種結構中分子運動和分子變性反應非常微弱，不利的化學反應能夠被抑制，從而提高被儲存物質的穩定性。
玻璃化的獲得。在產品預凍時，只要降溫速率足夠快，且達到足夠低的溫度，大部分材料都能從液體過冷到玻璃態固體。「足夠快」的意思是在降溫過程中迅速通過結晶區而不發生晶化，「足夠低」指的是必須把溫度降到玻璃化轉變溫度tg以下。
對於具有一定初始濃度的細菌製品，其預凍過程一般通過「兩步法」來完成。第一步是以一般速率進行降溫，讓細胞外的溶液中產生冰，細胞內的水分通過細胞膜滲向胞外，胞內溶液的濃度逐漸提高；第二步是以較高速率進行降溫，以實現胞內溶液的玻璃化。此法又稱「部分玻璃化法」。
當初始濃度為a的溶液（a點）從室溫開始冷卻時，隨著溫度的下降，溶液過冷到b點後將開始析出冰，結晶潛熱的釋放又使溶液區域性溫度公升高。溶液將沿著平衡的熔融線不斷析出冰晶，冰晶周圍剩餘的未凍溶液隨溫度下降，濃度不斷公升高，一直下降到熔融線(ta)與玻璃化轉變曲線(tg)的交點(d點)時，溶液中剩餘的水分將不再結晶(稱為不可凍水)，此時的溶液達到最大凍結濃縮狀，濃度較高，以非晶態的形式包圍在冰晶周圍，形成鑲嵌著冰晶的玻璃體。
1.2降溫速率與預凍溫度
預凍速度決定了製品體積大小、形狀和成品最初晶格及其微孔的特性，其速度可控制在每分鐘降溫1℃左右。
對結晶性製劑而言，凍結速度一般不要太慢，凍結速度慢雖然便於形成大塊冰晶體，維持通暢的昇華通道，使昇華速度加快，但如果結晶過大、晶核數量過少、製劑的結晶均勻性差，也不利於昇華乾燥。對於一些分子呈無規則網狀結構的高分子藥物，速凍能使其在藥液中迅速定型，使包裹在其中的溶媒蒸汽在真空條件下迅速逸出，反而能使昇華速度加快。因此，溶液的最佳冷凍速度是因製劑本身的特性不同而變化的。
如蛋白多肽類藥物的凍乾，慢速凍結通常是有利的，而對於病毒、疫苗來說，快速降溫通常是有利的。20世紀60年代，人們成功地儲存了哺乳動物的某些細胞，其降溫程式是：以1℃/min降到-15℃，然後以4-5℃/min降到-79℃，這一程式與前面所提及的「兩步法」是一致的。
但也有降溫更慢和更快的事例，如紅細胞和倉鼠細胞的最佳冷卻速率超過50℃/min，而儲存淋巴細胞的降溫速率只有0.1℃/min。
預凍溫度須低於製品的玻璃態和橡膠態轉變溫度，以保證箱內所有的製品溫度都低於共熔點，使其全部凝結成固體；對於許多溶液，它們的玻璃化轉變溫度一般要比共晶點低10-30°。至於預凍的最終溫度是控制在低於共晶溫度還是低於玻璃化轉變溫度，這主要取決於我們希望製品在凍結過程中所達到的固化狀態。對於具有類似膜結構或活性成分製品的冷凍乾燥，應盡量使其最終凍結溫度低於玻璃化轉變溫度。
一般製品預凍溫度在共熔點以下10-20℃保持2-3h，保證冷凍完全；多數疫苗的共熔點在-15℃到-20℃之間，因此預凍溫度要在-25℃到-40℃。目前最常用的一種冷凍方法是凍乾機板層冷凍。
2一次乾燥
一次乾燥（昇華乾燥）是指低溫下對製品加熱，同時用真空幫浦抽真空，使其中被凍結成冰的自由水直接昇華成水蒸氣。待成品中看不到冰時，則可認為一次乾燥已完畢，此時製品溫度迅速上公升，接近板溫，製品中最初水分的90%以上已被除去。
2.1一次乾燥中製品溫度的控制
在昇華乾燥過程中，製品吸收熱量後所含水分在真空下昇華成水蒸氣，消耗大量熱能，使得製品溫度較板層溫度低十幾甚至幾十度。多數動物用疫苗一次乾燥應在-30℃或以上溫度（低於產品塌陷溫度尤其是共熔點溫度）下進行，因此板層溫度一般在-10～-3℃之間。如果溫度過高，會出現軟化、塌陷等現象，造成凍乾失敗；如果溫度過低，不僅給製冷系統提出了過高的要求，而且大大降低了昇華過程的速率，費時又耗能。
儘管在有些場合下，一次乾燥的最大許可溫度由製品的相變溫度或共晶溫度決定，但更一般的情況下，預凍的製品中都有一定份額的無定形態，故應當將凍乾的一次乾燥過程控制在tg以下進行。
在乾燥過程中，如製品乾燥層溫度上公升到一定數值時，其部分乾燥物質所形成的多孔性骨架剛度降低，乾燥層內顆粒出現脫落，直至骨架塌陷，造成已被乾燥部分的微孔通道被封閉，阻止昇華的進行，使昇華速率減慢，最終可導致凍乾產品的殘餘水分含量過高，產品的覆水性與穩定性差。此時的溫度稱為塌陷溫度tc。塌陷溫度tc是在凍乾過程中樣品所特有的特徵溫度，是由製品材料及乾燥層的多孔性結構所決定。
有人認為，在多數情況下，塌陷溫度tc要比玻璃化轉變溫度tg高20°左右。對於乙個特定的凍乾製品，其共晶溫度、玻璃化轉變溫度可通過dsc（差式掃瞄量熱法）測得，而塌陷溫度可通過凍乾顯微鏡和介電分析測得。
目前大多數的操作，都是在整個昇華乾燥過程中保持加熱溫度不變。關於是否應當這樣，存在兩種不同的觀點。一種觀點認為，在昇華乾燥階段，隨著水分的昇華，使製品濃度公升高，其玻璃化轉變溫度也會提高，這樣昇華乾燥過程中就可以適當逐漸提高溫度，加快昇華進行；另一種觀點認為，在昇華乾燥階段，昇華的只是游離在網狀結構空隙中的自由水，不會對物料實體的玻璃化轉變溫度產生影響，因此昇華乾燥過程中的加熱溫度仍應保持不變。
實際上這兩種情況都可能出現，是和冷卻固化的情況有關的。
2.2一次乾燥中冷阱溫度的控制
冷阱位於真空幫浦進口前，昇華產生的水蒸氣靠壓差的作用到達冷阱，重新結成霜，如果沒有冷阱或其溫度不夠低，就會導致凍乾室內水蒸汽壓公升高，製品昇華介面壓力和溫度都會上公升，導致製品融化。對於多數製品的冷凍乾燥，冷阱表面溫度在-40—-50℃之間已能滿足要求。
2.3一次乾燥中的真空度
一次乾燥中真空度應維持13.33-26.66pa。
一般說來，在昇華乾燥過程中真空度是維持不變的，但也可以採用迴圈壓力法，即控制真空系統的壓力在一定範圍內上下波動，以期提**燥速度。大量研究表明，在乾燥過程中短期地略微提**燥室壓力（10-20pa），同時乾燥層表面溫度維持在接近其允許值，可以縮短乾燥時間。但乾燥室壓力必須低於昇華介面壓力，而昇華介面的壓力所對應的昇華介面溫度必須低於製品在相應濃度下的玻璃化轉變溫度。
在昇華過程中，有時可採用向凍乾箱內充注氣體，以形成對流傳熱，但這一部分空氣量會降低真空度，因此，要對真空度進行控制，使其既能形成恰當的對流傳熱，又能使製劑表面始終處於勻速乾燥的壓力狀態。
2.4影響乾燥效率的因素
在一次乾燥過程中，除了製品溫度、冷阱溫度、乾燥室壓力影響乾燥快慢以外，預凍速度也影響著昇華效率。慢凍形成大冰晶，昇華後形成大的孔隙，有利於昇華進行，乾燥速度快；速凍形成細小的冰晶，昇華後留下細小的通道，乾燥速度慢。但慢凍時，溶質可能發生遷移，以至於在表面形成一層硬殼，阻止昇華進行。
近年來發現，在凍乾配方中加入5%左右叔丁醇後，凍結時會形成針狀結晶，冰晶昇華後留下了管狀通道，使水蒸氣阻力大大減小，昇華速率顯著提高，節省了時間和能耗。
3 二次乾燥
二次乾燥（解吸乾燥）是在較高的溫度下對製品加熱，使製品中被吸附的部分「束縛水」解吸變成「自由」的液態水再吸熱蒸發成水蒸氣的過程，加熱量主要用於被束縛水的解吸作用和蒸發。由於昇華乾燥之後，在乾燥製品的多孔結構表面和極性集團上結合水的吸附能量很大，因此必須提供較高的溫度和足夠的熱量才能實現結合水的解吸過程。該過程中，製品的含水量不斷減少，其玻璃化轉變溫度是不斷提高的，製品溫度也可以逐漸提高。
在二次乾燥過程中，板層溫度至少每小時增加5℃-10℃。成品溫度應該迅速公升至板層溫度或以上，否則製品水分增多且易倒塌。
二次乾燥目的雖然是使殘存在多孔疏鬆狀固體中的水被去除，但適當的水分（通常1-1.5%）對於保持疫苗結構完整性和活性也是必要的。製品水分過低，菌體表面親水基團失去保護，會直接與氧接觸，影響菌體的存活率。
最終板層溫度是成品水分含量的乙個主要決定因素，其數值不能超過製品的最高允許溫度，對於蛋白質藥物其最高允許溫度一般應低於40℃，對於絕大多數動物用疫苗，最終板層溫度應該在25℃-35℃之間。一般細菌性產品最終板層溫度為30℃-35℃，病毒性產品為25℃。
4 密封儲存
凍乾結束後，通過板層液壓公升降系統，將半加塞的疫苗瓶在真空狀態下密封。使用的管狀玻璃瓶和膠塞應配套，將其密封後置45℃水浴24小時，觀察疫苗瓶中是否有水被吸入。真空密封的完整性應在溫度壓力下評估，簡單的試驗是將成品在45℃水浴24小時，觀察疫苗瓶中是否有水被吸入。
膠塞應該在135℃乾燥4小時，高壓滅菌膠塞可使疫苗的水分提高2-5%。
冷凍乾燥工藝已經被廣泛地應用於藥物製劑的製備過程中。通常情況下，水是惟一的溶劑，但有時候藥物在萃取和結晶過程中殘留的有機溶劑，也可能會被帶入到最後的凍乾溶液中，這樣會導致一些新的變化，含少量有機溶劑的溶液的凍乾工藝引起人們的關注，並被深入研究。叔丁醇-水共溶劑就是其中最常見的，以它為溶劑進行冷凍乾燥的工藝可以用於多種製劑的製備，具有多方面優勢。
由於叔丁醇作為凍乾劑具有多重優勢，已被廣泛用於製劑中，純的叔丁醇可以單獨作為溶劑，溶解水不溶性藥物或水中穩定性不好的藥物，進行凍乾。國內外研究較多是叔丁醇與水形成共溶劑體系進行冷凍乾燥，其在藥劑領域中應用有多方面。
■製備固體製劑具明顯優勢
難溶於水的藥物溶於叔丁醇中，水溶性物質溶解於水中，兩者以適當的比例混合，得到可以共同溶解水溶性與脂溶性物質的澄明共溶劑，此溶液經進一步凍乾可以得到固體分散體。採用這種工藝製備藥劑具有多種好處。
加快藥物的昇華速度研究發現，將溶解慶大黴素的叔丁醇溶液與乳糖水溶液以合適的比例混合形成共溶劑後凍乾，其凍乾週期可由39小時縮短為28小時，同時所得凍乾產品仍保持多孔性。
提高藥物的穩定性前列腺素e為穩定性很差的藥物，採用體積分數為20%的叔丁醇-水共溶劑將藥物和乳糖共同溶解，凍乾後得到穩定凍乾粉針。目前，採用此凍乾工藝生產的前列腺素e無菌粉末製劑已在國外上市。
增溶難溶性藥物 aldipine是一種從海洋生物中提取的抗癌活性物質，其相對分子質量為1109，在水中幾乎不溶。研究人員探索到一種新的增溶方法：將藥物先溶於叔丁醇中，再與乳糖水溶液按體積比4∶6的比例形成澄明共溶劑，進行凍乾，得到穩定的凍乾物，使用前採用聚氧乙烯蓖麻油-乙醇-水共溶劑系統來復溶，生理鹽水稀釋後注射給藥。
簡化製備固體分散體工藝最近，研究人員將脂溶性藥物連同水溶性寡糖共溶於叔丁醇-水共溶劑體系，凍乾後製成固體分散體。採用此方法可以將脂溶性藥物分散在一些玻璃化溫度較高的無定型輔料中，使藥物保持在無定型狀態，可顯著提高藥物的溶解速度和藥物的溶解度。這種工藝可以避免用熔融法製備固體分散體對熱穩定性差的藥物的破壞，也能避免採用溶劑法製備固體分散體時使用氯仿、二氯甲烷等毒性較大的溶劑。
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