專案編號：
注射用多尼培南
立項報告
推薦人：
調研人：
開始時間：
完成時間：
目錄一、專案簡介
二、國內外研發現狀
（一）疾病流行病學及專案在**中的應用
（二）專案國外研究現狀
（三）專案國內研究現狀
（四）專案的註冊、智財權情況和政策分析
三、專案技術評估
（一）原料藥合成工藝及技術分析
（二）製劑工藝和成本分析
（三）質量研究技術分析
（四）藥理研究要求及技術分析
（五）臨床研究要求及技術分析
（六）技術分析結果小結
四、競爭品種及分析
五、專案的市場資訊和上市後的銷售預估
六、專案投資和**期
七、專案swot分析
（一）strengths
（二）weeknesses
（三）opportunities
（四）threats
八、專案調研總結
九、建議
十、參考文獻
多尼培南注射液專案調研報告
專案提出人：專案部
報告撰寫人：111
一、專案簡介
注射用多尼培南
申報類別：化藥3.1
**：研究進展：小試工藝已通，質量研究近期做完，年前能申報。
英文：doripenem，(+)-(4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydro-xyethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[[(3s,5s)-5-[(sul famoyl amino)-methyl]-3-pyrrolidinyl]thio]-1-azabicyclo[3.2.
0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
中文名稱：(+)-(4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-3- [[(3s,5s)-5-[(氨基磺醯氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮雜雙環[3.2.
0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物
結構：cas: 364622-82-2
分子式：c15h24n4o6s2.h2o
分子量：438.52
適應症：抗菌譜廣，對絕大多數β-內醯胺酶穩定，批准用於**複雜性呼吸道感染和尿道感染。
用法用量：**推薦劑量為0.25g,bid或tid, 30～60min內靜脈給藥,根據患者年齡及症狀輕重適當增減,但每次最多不超過0.
5 g, 每日最大劑量不超過1.5 g。
不良反應：與其他碳青黴烯類抗生素類似，在進行統計的835例患者中，有37例（4.4%）出現不良反應，主要包括腹瀉（含軟便）0.
7%、皮疹0.6%等。在818例中，有195例（23.
8%）臨床檢查出現異常，主要包括alt公升高12.7%（102/806）、ast公升高9.7%（78/807）等。
規格：250mg/支、500mg/支。
劑型：乾粉，無菌分裝
二、國內外研發現狀
（一）疾病流行病學及專案在**中的應用
隨著抗生素在臨床上的大量應用，細菌的耐藥現象日趨嚴重。克服細菌耐藥可從以下三個方面著手：
1、合理使用抗生素，盡量避免抗生素濫用；
2、開發新的抗生素；
3、尋找細菌水解抗生素酶的抑制劑。
在新抗生素的研發中，近年來國外從典型的b-內醯胺抗生素研究領域正向非典型的b-內醯胺抗生素研究領域轉化。在對諸如青黴烯、碳青黴烯、氧頭孢烯、碳頭孢烯的研究中，湧現出了一些很好的品種，國外已經上市的應用於臨床的碳青黴烯類抗生素品種有亞胺培南(imipenem,ipm)、美羅培南(meropenem)、多尼培南(doripenem)、帕尼培南(panipenem)等。
第一代碳青黴烯藥物在體內易被dhp-1（腎脫氫肽酶）水解，因此需要與dhp-1抑制劑聯合使用才能有效發揮作用。藥物作用機理研究表明碳青黴烯類藥物通過與pbps結合發揮抗菌作用。因此尋找新的、具有高pbps親和力以及dhp-1抗性的碳青黴烯化合物成為該類藥物開發的重點。
而多尼培南正好具有pbpss親和力強、抗菌活性高、對dhp-1穩定的特點，其抗菌機理與其他β-內醯胺抗生素相同，通過與細菌青黴素結合蛋白（pbps）結合，抑制細菌細胞壁合成。
（二）專案國外研究現狀
多尼培南（doripenem，s-4661）為日本鹽野義（shionogi）公司開發的碳青黴烯類新抗生素，2023年9 月首次在日本上市,商品名為finibax。2023年5月，美國半島製藥公司與鹽野義達成了多尼培南的專利使用權轉讓協定，獲得了其在北美的開發和銷售權利。2023年強生公司收購美國半島製藥公司，並於2007-2023年將多尼培南在歐洲和美國上市，用於細菌性肺炎、泌尿細菌感染等的**。
（三）專案國內研究現狀
國內沒有申報進口，兩家四川企業分別申報原料和製劑。
（四）專案的註冊、智財權情況和政策分析
1、註冊資訊：國內兩家申報，已經拿到臨床批件。
2、智財權分析：
化合物核心專利為us5317016，ep0528678，在中國沒有申請專利，但鹽野義製藥株式會社在中國申請了以下專利：
(1) 多尼培南一種製備方法、及中間體製備方法和反應方法，這部分專利權在2012或2023年到期。根據藥品註冊管理辦法規定在2023年8月21號開始可以進行申報，加上註冊前研發時間，從專利角度考慮，實際上目前我們就可以應用zl92111069.3和zl95104834.
1的技術；多尼培南中間體反應方法2個專利zl93103439.6和zl2021在2023年2月20號到期，對公司開發此產品影響也不會太大
（2）多尼培南四種晶體及其製備方法專利，分別在2023年和2021到期。鹽野義製藥株式會社在中國申請的2個多尼培南晶體專利中涉及4種晶體，2個專利分別在2023年和2023年到期，這兩個專利保護期還剩較長時間，需要公司開發時進行規避，是公司開發該產品主要專利風險。
（3）成都地奧九泓製藥廠申請200510021270.1是用另外一條途徑製備多尼培南的一種新中間體，根據我個人的判斷成都地奧九泓製藥廠為了規避鹽野義製藥株式會社在中國的劑型專利，它又開發了一種晶型及其製備方法，從其公開專利方法分析，該晶型製備方法簡單，即將多尼培南溶於水中，然後抽真空乾燥獲得；成都地奧九泓製藥廠兩個專利目前都沒有授權。
華眾思康公司的合成工藝為轉晶型，迴避專利，同地奧技術，未進行圖譜鑑定，工藝有待考證。
三、專案技術評估
（一）原料藥合成工藝及技術分析：
合成路線如下：
map的合成路線
1.合成工藝技術分析：
目前合成工藝多採用map（1β-甲基碳青黴烯雙環母核）與五元環中間體進行對接的工藝，map為比阿培南和美羅培南的共用的碳青黴烯雙環母核，目前合成工藝成熟，市售價/kg。 關鍵在於五元環中間體的合成和最後二者對接後的脫除保護基進行產品純化的過程。原研廠有四種晶型：
0.5 h2o;1.65 h2o; 2 h2o; 1 h2o。
成都地奧的晶型v含2分子結晶水，x粉末衍射與iii、iv有一定差異。
國內詢價多尼培南**25-35萬元/kg。
2.起始原料**:所用原料均市售，易於購得。
3.合成單耗：多尼培南原料藥約？元/kg，產業化需<10000元/kg。
4.工藝研究所需時間及申報資料：
小試合成工藝的三批交接，需時間3個月；
該專案屬於化藥3.1類，需撰寫8號合成工藝和9號結構確證申報資料。
5.總結：合成工藝中所用試劑均廉價易得，工藝中用到加壓氫化裝置，西南合成的條件能滿足生產條件，而此工藝有一定難度，具有門檻，能擋住相當一部分廠家，工藝產業化難度較大。
（二）製劑工藝和成本分析
1.製劑難點
本品製劑內不含有任何輔料，為無菌粉末分裝，製劑無處方及工藝可言。關鍵在於原料最終的無菌純化過程，原料最終的結晶工藝需要研究，最終的結晶的粒度及形態影響分劑量的準確性。
2.成本分析
本品的原輔料成本僅為原料成本。**較高。另本品國外包裝中使用的膠塞為覆膜膠塞。**較普通膠塞高。
3.製劑工藝及中試研究時間：
主要為中試時間，製劑不存在工藝及製劑處方研究。
時間約為1個月。
費用：5萬
（三）質量研究技術分析
1.技術分析
1.1多尼培南目前無任何質量標準參考，需要根據有關的技術指導原則進行研究。其中涉及到的難點包括：雜質的分析、雜質檢查方法及限度、光學異構體的檢查。
1.2 同時從emea申報材料的綜述上看，本品合成的起始原料為兩個手性化合物，因此起始原料的控制標準中需要對這兩個起始原料的光學異構體進行檢查。多尼培南的絕對光學構型通過單晶x射線衍射確定。
1.3 從emea的申報資料中同時可得知本品為一水合物，且明確提出一水合物穩定。因此作為仿製藥，可能需要在質量研究及穩定性研究中，增加此項檢查。
1.4 作為無菌分裝藥物，原料的吸濕性同樣也會影響分劑量的準確，同樣也需要對此進行研究。
1.5 本品製劑的質量研究基本同原料。
1.6 質量研究有難點，但技術上可行。工作量較大
2.質量研究時間:
原料質量研究時間：3個月
原料穩定性時間：6個月
製劑質量研究時間：3個月
製劑穩定性時間：6個月
費用：60萬
（四）藥理研究要求及技術分析
1.專案申報資料要求及所用時間：
本品為3.1新藥，需要申報16-21號藥理毒理綜述資料，由於該專案為引進專案，專案轉讓方應提供相應資料。
2.藥理研究分析：
本品對絕大多數β-內醯胺酶穩定，包括青黴素酶、頭孢菌素酶以及超廣譜β-內醯胺酶（esbls）；對人腎細胞分泌脫氫肽酶（dhp-1）穩定，在體內不被dhp-1水解，可單獨使用。本品抗菌譜廣，抗菌活性強，對各種需氧、厭氧g+及g－菌均有很強的抗菌活性.對g+菌，本品的抗菌活性強於美羅培南和比阿培南，與亞胺培南相當；對g－菌，其抗菌活性強於亞胺培南和比阿培南，但略低於美羅培南。
（五）臨床研究要求及技術分析
1.專案申報臨床資料要求及所用時間：
本品為化藥新藥3.1，臨床申報資料28-32可由專案轉讓方提供
本品有兩個主要適應症：複雜性呼吸道感染和尿道感染，臨床試驗ii期研究需進行兩個適應症研究，每個適應症不少於60對，共計120對患者，約需10個月，150萬元。
2.臨床研究技術分析：
本品對多種g+、g－菌的感染具有良好的抗菌作用：
1.對金葡菌所致小鼠尿路感染，本品半數有效量(ed50)為0.066mg/kg，與亞胺培南- 西司他丁(0.
050mg/kg)相當，低於美羅培南(0.41mg/kg)，遠低於頭孢他啶 (14.7mg/kg)；
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