他汀類藥物（簡稱他汀）降脂療效好和心血管獲益明確已得到反覆證實和充分肯定。但因其應用廣泛，諸多類此藥物相關不良反應屢見報道。正確認識和處理臨床應用中出現的他汀不良反應十分重要。
2023年國內心血管病學和臨床血脂學專家針對他汀與癌症風險、腎臟損害、新發糖尿病風險、肝臟損害和肌病等5個主要問題進行了仔細、認真討論，並將專家的主要觀點集中發表在中華心血管病雜誌2023年第3期，這對國人正確使用他汀起到很好推動作用[1]。2023年美國食品藥品監管總局（fda）發布修訂他汀類藥品說明書需要修改的告示，再次引起人們關注他汀安全性[2]。2023年10月中國食品藥品監管總局（cfda）發布修訂他汀類藥品說明書通知，進一步提醒中國醫生和患者關注他汀安全性。
最近，美國國家脂質協會（national lipid association,nla）專題就他汀安全性問題發表更新版專家共識[3]。他汀使用的潛在風險和獲益已成為中國醫生和廣大患者共同關注的公共健康問題。針對目前他汀主要安全性問題及其處理對策，我們達成如下共識。
一、他汀與肝臟安全性
2023年fda推薦在服用他汀前應進行肝臟檢測，此後只有當臨床需要時才檢測肝酶，並建議刪除原有他汀藥物說明中關於「服用他汀的患者需常規定期檢測肝酶」的規定。2023年cfda並未完全贊同fda的建議，因此，中國醫生仍應適度關注他汀肝臟安全性。
（一）他汀引起肝臟損害的發生率
早期臨床試驗及長期大規模隨機對照臨床試驗均發現，他汀應用與血清谷丙轉氨酶（alt）及穀草轉氨酶(ast)水平公升高存在相關性。目前認為所有他汀都可能引發肝酶增高。在所有接受他汀**患者中，約1%~2%出現肝酶水平公升高超過正常值上限3倍，停藥後肝酶水平即可下降。
在一項包含9360例藥物警戒資料中，他汀所致肝臟不良反應發生風險與未服用他汀者比較增加3倍，其中以肝酶公升高為常見[4]。與他汀可能相關的肝臟損害發生率為1.2/10萬，急性肝功能衰竭發生率約為0.
2/100萬，提示他汀類藥物確實有罕見特異性肝損害[5]。這些結果來自回顧性研究，存在著資料不全面，因果關係只是推測，不能再次給藥驗證等欠缺。
（2）肝酶增高的機制及預後
肝轉氨酶的公升高在技術上並非「肝功能檢驗」中的異常指標，單一的輕中度肝酶公升高（即不伴膽紅素的公升高）並不反映藥物真是的「毒性」。肝轉氨酶的公升高僅代表幹細胞內酶的釋放，並不是評價肝功能的明確指標。能準確評價肝功能的指標包括白蛋白、凝血酶原時間以及直接膽紅素。
因為單一的alt和（或）ast公升高並不具有臨床意義。
他汀致肝酶公升高機制仍不清楚，可能是因該類藥物引起幹細胞膜結構改變而導致肝酶的滲透，也可能與以下一些機制有關：①幹細胞內膽固醇水平下降繼發性藥物效應；②合併脂肪肝；③同時使用可能導致肝酶公升高藥物；④大量飲酒等
（三）肝臟相關的禁忌證
他汀禁用於活動性肝病，不明原因轉氨酶持續公升高和任何原因肝酶公升高超過3倍正常上限，失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病（nafld）或非酒精性脂肪性肝炎（nash）患者，可安全應用他汀。慢性肝臟疾病或代償性肝硬化不屬此類藥物禁忌證。
（四）臨床處理
美國推薦只在服用他汀前檢測肝酶，此後只有當臨床需要時才檢測。與歐美國家不同，中國約有2千萬人患有慢性B型肝炎，他汀的肝臟安全性仍值得臨床醫生關注[6~8]。鑑於醫學法律問題，除非市售他汀處方說明書做出更改，目前不建議停止監測肝功能。
我國血脂異常防治指南[8]建議，他汀**開始後4~8周複查肝功能，如無異常，則逐步調整為6~12個月複查一次；如ast或alt超過3正常上限值（uln），應暫停給藥，且仍需每週複查肝功能，直至恢復正常。輕度的肝酶公升高小於正常值上限3倍並**禁忌證[9]，患者可繼續服用他汀，部分患者公升高的alt可能會自行下降[10].
二、 他汀與肌肉安全性
他汀可引起肌病，嚴重時偶可致命。雖然該藥的此種不良反應少見，但卻直接影響患者生活質量及預後，且可影響患者是否能長期堅持服用他汀。
（一）肌病發生率
他汀誘發橫紋肌溶解症呈劑量依賴性，發生風險約為0.04%~0.2%，每100萬張處方中的死亡率為0.
15[11]。少數重度肌病也成劑量依賴性，其發生率約為0.1%~1%[12]。
在隨機對照試驗中，他汀所致肌病的發生率為1.5%~5%；而臨床試驗的人選物件，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，實際人群中的發生率可能會高些。安慰劑對照試驗結果顯示，他汀引起肌病的發生率（通常為5%）在安慰劑組與藥物**組之間無顯著差別。
接受他汀**的患者出現肌炎及嚴重的橫紋肌溶解罕見，且往往發生於合併多種疾病和（或）聯合使用多種藥物的患者，因此，選擇藥物相互作用相當較小的他汀，可能降低肌病風險。
（二）發生機制
他汀肌毒性的確切機制尚不清楚，可能機制包括：①引起肌細胞線粒體的輔酶q缺乏，細胞代謝紊亂；②抑制甲羥戊酸通路的中間產物異戊烯類的生物合成，影響細胞內訊號傳導通路中多種蛋白轉錄後修飾或啟用；③抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-trna的異戊烯化，使硒蛋白合成減少。
（三）易患因素
臨床實踐和試驗中觀察到他汀相關肌病的易患因素有：
（1）高齡（尤其大於80歲）患者，女性多見
（2）體型瘦小，虛弱者。
（3）多系統疾病（如慢性腎功能不全，尤以糖尿病性腎功能不全多見）。
（4）多種藥物合用。
(5) 特殊狀態如感染、創傷、圍手術期、強體力勞動。
（6）合用特殊藥物或飲食（如酗酒）。他汀主要均經過肝臟細胞色素（cyp）p-450酶系代謝，提高他汀的血藥濃度，增加肌病風險，這些藥物主要包括奈法咗酮、大環內酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環孢素、維拉帕公尺、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等大量西柚汁（＞1.14l/d）。
(7) 他汀用量：臨床研究和薈萃分析結果顯示，大劑量他汀較小劑量他汀導致ck嚴重公升高（大於10倍uln）的風險明顯增加。
（8）特殊人群：甲狀腺功能減退者，曾有ck公升高史、既往服用降脂藥物有肌病史或肌肉症狀家族史以及**過程中出現無法解釋的肌肉痙攣等。
（9）遺傳因素：有機陰離子轉運多肽1b1（oatp1b1）因單核苷酸多型性引發功能缺陷，可導致他汀藥效和毒***存在個體差異，已明確為重要遺傳影響因素。此外，細胞色素p450酶系、腸p-醣蛋白編碼基因和輔酶q10代謝相關基因的遺傳變異能直接影響他汀的分解代謝效率，造成個體易患他汀相關肌病的差異。
（五）臨床處理
僅有血肌酸激酶（ck）公升高而不伴肌痛或肌無力等其他肌損傷。而出現肌無力或肌痛時，即便ck正常也提示他汀誘發了肌損傷。發生上述情況時不建議行肌活檢。
目前國內外指南建議在開始他汀**前檢測ck，**期間定期監測[8]。在服用他汀類藥物期間出現肌肉不適或無力症狀以及排褐色尿時，應及時檢測ck。如果發生或高度懷疑肌炎，應立即停用他汀。
其他情況的處理如下：①如患者報告可能的肌肉症狀，應檢測ck，並與**前水平對比。由於甲狀腺功能低下的患者易發生肌病，對於有肌肉症狀的患者，還應檢測促甲狀腺激素水平。
②若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴ck公升高，應排除常見的原因，如運動或體力勞動。對於有上述症狀而又聯合用藥的患者，建議其適度活動。③當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，ck不公升高或中度公升高（3~10×uln），應隨訪，每週檢測ck水平，直至排除藥物作用或症狀惡化（應及時停藥）。
如果連續檢測ck呈進行性公升高，應慎重考慮減少他汀劑量或暫時停藥。然後決定是否或何時再開始他汀藥物**。④一旦患者發生橫紋肌溶解，應停止他汀類藥物**。
必要時住院進行靜脈內水化**。一旦恢復，應重新仔細評估他汀**的風險-獲益情況。
對於曾因服用他汀出現過肌病的患者，可考慮下列方法[13]：
①更改他汀種類：對肌病易感或停用後再次接受他汀**的患者，盡量選用誘發肌病可能性相對較小的他汀；②調整藥物劑量：大劑量他汀強化**過程中若出現相關肌病，可適當減少他汀劑量，並嚴密觀察臨床症狀及實驗室指標變化；③間斷給藥：
瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血漿半衰期相對較長（15~20小時），在他汀的基礎上加用其他調脂藥（如依折麥布、貝特類、緩釋型菸酸等）不僅能達到全面調脂的目標，還能減少單獨他汀**的藥物用量，減少相關肌病的發生；⑤補充輔酶q10**：有研究證實補充輔酶q10**後，可改善肌病的症狀，但確切療效仍待驗證。
3、他汀與新發糖尿病
他汀類與心血管藥物配伍安全性評價分析
作者 趙永林李治公升 飲食與健康 下旬刊 2015年第11期 摘要 目的 他汀類與心血管藥物配伍安全性 方法選取2014年1月 2014年12月我院收治的慢性心力衰竭患者90例，隨機分為對照組同研究組各45例，對照組患者使用常規 研究組在常規 基礎上聯合使用辛伐他汀 對比兩組患者的 結果 結果在兩組...
他汀類藥物的非心血管作用 綜述
背景介紹 他汀類藥物 3 羥基 3 甲基戊二醯 輔酶a還原酶抑制劑 是動脈粥樣硬化性心血管疾病一級預防和二級預防的基石。全世界有超過兩億人服用此類藥物，僅美國就有3000多萬人。他汀類藥物一級預防和二級預防的隨機對照試驗 rcts 和meta分析發現，他汀可明顯降低所有患者心血管疾病所引發的心肌梗死...
他汀類藥物在老年人的合理應用
作者 劉梅林 中國社群醫師 2010年第31期 近年,血脂異常患者使用他汀類藥物已成為心血管疾病 的重要措施。本文圍繞老年人如何合理應用他汀及其安全性進行討論,旨在呼籲老年血脂異常患者積極使用他汀類藥物 調脂達標,有效防治心腦血管疾病。老年人血脂異常及特點 血脂水平發生變化是老年人的生理特點,基因和...