背景介紹
他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二醯-輔酶a還原酶抑制劑）是動脈粥樣硬化性心血管疾病一級預防和二級預防的基石。全世界有超過兩億人服用此類藥物，僅美國就有3000多萬人。
他汀類藥物一級預防和二級預防的隨機對照試驗（rcts）和meta分析發現，他汀可明顯降低所有患者心血管疾病所引發的心肌梗死、卒中和死亡風險及高危患者的全因死亡風險。除了降低低密度脂蛋白膽固醇（ldl-c）之外，他汀類藥物還具有抗炎及直接作用於斑塊的作用，從而可穩定冠脈斑塊甚至部分逆轉粥樣硬化。
他汀類藥物作為通常為無症狀人群的一級預防用藥，並且會長期服用。因此需要慎重地權衡相關利弊。除了具有降脂作用外，他汀還表現出其它作用，即多效性作用，而這種作用可能是通過降低全身炎症、改善內皮功能和降低血小板高反應性而實現。
然而，他汀類藥物也可通過過度降低膽固醇或其它機制產生有害作用。儘管大部分人群可耐受他汀，但他汀類藥物使用後的潛在害處也引起了廣泛的關注。
臨床試驗中他汀類藥物有關的非心血管危害包括肌病和糖尿病，而非心血管獲益則可減少造影劑腎病和胰腺炎發生率。未來臨床試驗及註冊研究需要細緻評估他汀類藥物的相關作用，這將有助於區分哪部分患者最有可能或最不可能出現哪種作用。
在現有的證據下，來自約翰霍普金斯ciccarone心臟病預防中心的chintan s desai等詳細評估了他汀類藥物潛在的非心血管危害和益處。相關文章**發表於7月17日的bmj雜誌。
肌病肌病會以不同形式發生，其特定定義在各個研究中也不盡相同。他汀類藥物最嚴重的肌病表現為橫紋肌溶解，通常定義為肌酸激酶超過正常上限40倍以上或過高的肌酸激酶引發腎衰竭。肌炎（肌病）定義為與肌酸激酶超過正常上限10倍相關的肌肉疼痛。
肌痛則指出現肌肉疼痛不伴肌酸激酶公升高。
膽固醇**試驗（ctt）協作組對26項隨機對照試驗共17萬例患者進行了一項meta分析，研究者分析了人體試驗中橫紋肌溶解的個例。其中5項試驗比較高強度他汀（估計降ldl-c≥50%）與低強度他汀（估計降ldl-c為30-45%）的試驗發現額外風險為4人/10000人（14例 vs 6例）。有21項試驗為安慰劑與他汀比較，橫紋肌溶解的額外風險為1人/10000人（14例 vs 9例）。
在兩項比較辛伐他汀80mg與20mg的試驗中，高劑量組橫紋肌溶解的發生均大於低劑量組。估計肌炎和橫紋肌溶解的總發病率為0.5/1000人年和0.1/1000人年。
一項系統綜述評估了35個他汀試驗（74102例患者）中肌病風險與他汀使用的關係。有16項試驗（68110例患者）報告了橫紋肌溶解，未發現他汀類藥物較安慰劑的風險明顯公升高（相對風險=1.06）。
此外，有近乎60%的橫紋肌溶解發生在同時服用與他汀相互作用藥物（如貝特類藥物）的患者身上。
根據研究設定的閾值，16項試驗（41457例）出現肌酸激酶公升高，部分患者出現肌肉疼痛，但肌酸激酶的公升高與他汀**沒有關係。21項試驗（48138例）出現肌痛不伴肌酸激酶公升高。他汀類藥物較安慰劑出現肌痛的相對風險為0.
99（0.96-1.03）。
當對個別藥物進行評估時，與安慰劑相比，只有阿托伐他汀肌痛的發生率較高（5.1% v 1.6%）。
對西立伐他汀的單獨分析顯示，西立伐他汀發生橫紋肌溶解的風險是安慰劑的12倍。由於橫紋肌溶解的風險，該藥已於2023年撤市。
近期的第3個meta分析同樣評估了肌病，在14項一級預防研究中（46262例患者），9項報告了肌痛，但未出現肌酸激酶公升高。他汀類藥物與安慰劑的風險無明顯區別（7.9% v 7.
6%），兩組間肌炎（0.3% vs 0.2%）和橫紋肌溶解未見明顯增加。
對隨機對照試驗的meta分析顯示，他汀類藥物可輕度增加肌炎和橫紋肌溶解的風險，但與肌痛無關。而相關風險大部分侷限於高劑量的他汀，特別是辛伐他汀80mg（現已不推薦使用），美國食品藥品監督管理局也建議有限使用。他汀相關的肌病同樣容易發生在同時服用增加他汀有效血藥濃度藥物的患者身上。
關注和爭議
儘管這些可靠的資料**於隨機試驗，但他汀類藥物相關的肌病仍引起了人們的廣泛關注。大部分關注**於非對照觀察性研究中他汀相關肌痛的發生率高於隨機試驗。
在全美健康和營養測試調查中，研究者對3580例**進行了橫斷面觀察性研究，他汀服用者和非他汀服用者所有骨骼肌疼痛的患病率分別為22%與16.7%。在法國一項對7924例連續性患者的研究（primo研究）中，10.
5%的患者出現骨骼肌疼痛。
隨機試驗中也同樣出現了類似較高發生率的肌痛症狀，但他汀類藥物與安慰劑未見明顯區別，在心臟保護研究（hps）為期中位5年的隨訪中，33%分配至辛伐他汀或安慰劑的患者出現某種程度的肌肉疼痛，但兩組間沒有差別。
對他汀試驗常見的批評為他汀不耐受患者及排除了慢性腎臟病的患者。儘管部分對阿托伐他汀的研究有臨床試驗前的匯入期，如hps研究和tnt研究，但仍有許多試驗尚未進行，包括斯堪地那維亞辛伐他汀調查研究、空軍/德州冠脈粥樣硬化預防研究及北蘇格蘭冠脈預防組。總之，最大的幾個他汀試驗均未進行臨床試驗前的匯入試驗，但中-大型試驗卻有。
對他汀試驗外部真實性的另乙個常見批評為腎臟病患者不良事件較高的發生率且被排除在外。在aurora試驗中，長期血液透析患者隨機分配至瑞舒伐他汀組或安慰劑組，儘管該試驗尚未達到有效性的主要終點，但瑞舒伐他汀並未增加不良事件的風險，這也包括骨骼肌的***（22% vs 24%，p=0.28）和橫紋肌溶解（他汀組3例，安慰劑組2例，p=-0.
66）。
近期，他汀對肌肉力量和功能的影響也逐漸引起了人們的關注。在他汀類藥物對骨骼肌功能和表現（stomp）研究中，420例患者隨機接受80mg阿托伐他汀或安慰劑，並進行為期6個月的隨訪。
儘管服用阿托伐他汀患者的肌酸激酶並未超過正常上限的10倍，但這部分患者的肌酸激酶平均增加了20.8u/l。阿托伐他汀組較安慰劑組肌痛的發生幾乎增加了一倍（19 v 10，p=0.
05），這在統計學上達到臨界的意義。讓人安慰的是，阿托伐他汀對人體的肌肉的和運動功能尚無有害作用。
肌病的遺傳易感性
許多研究著眼於他汀相關肌病遺傳易感性增加的患者的鑑別。一項全基因組相關研究評估了85例確診的辛伐他汀誘導肌病患者及90例對照患者，研究發現，slco1b1基因的單核苷酸多型性與他汀相關肌病密切相關，slco1b1基因編碼調節肝臟攝取他汀的有機陰離子轉運蛋白。
次要等位基因的的每次複製將使肌病的風險增加4倍。對hps研究中16664名基因型患者進行複製時，次要等位基因的每次複製導致辛伐他汀誘導肌病出現的相對風險為2.6（1.
3-2.5）。
隨後許多研究證實了slco1b1基因多型性在他汀誘導肌病中的作用。有趣的是，一項對服用阿托伐他汀患者的研究並未發現肌病的發生與slco1b1基因單核苷酸多型性有關。因此，基因多型性與他汀誘導肌病的關係與他汀類藥物的種類有關，基因型指導用藥是否有助於減少他汀相關肌病的發生仍需進一步研究。
他汀不耐受停用後再次服用
近期一項觀察性研究顯示，大部分服用他汀類藥物的患者出現相關症狀後可再次安全服用此類藥物。對克利夫蘭醫院1605例連續性他汀不耐受患者的研究顯示，1163（73%）例患者至少可以間歇耐受他汀達中位時間31個月。在耐受他汀類藥物的患者中，1014（67%）例患者可耐受每日劑量，餘下患者則可耐受間歇服藥。
可耐受間歇服藥患者的ldl-c降幅明顯高於不耐受患者（(21.3% vs 8.3%，二者p<0.
001）。kaplan-meier估計顯示可耐受任何劑量他汀類藥物患者的全因死亡率達到臨界有意義的下降（p=0.08）。
該研究中，瑞舒伐他汀是最容易耐受的他汀類藥物。
相似的是，在對6579例因***停用他汀患者的觀察性佇列研究中，92%的患者可耐受再次開始服用。在該研究佇列中，27%的患者記錄到有肌肉相關的不良反應，然而幾乎所有的這部分患者均可耐受再次服用。再次服用後通常未出現相關症狀的事實表明，這些症狀與他汀類藥物無關。
對糖尿病的影響
觀察性研究顯示他汀**可持續增加發生糖尿病的風險。儘管相關機制仍未明確，但抑制3-羥基-3甲基戊二酸-輔酶a還原酶可導致胰島素敏感葡萄糖轉運蛋白4的表達下降，這一機制在糖代謝受損方面可能發揮著重要作用。實驗性研究則發現他汀類藥物同樣可降低胰腺β細胞的功能並促進其凋亡，從而減少了胰島素分泌。
在jupiter研究中，患者隨機接受每日瑞舒伐他汀20mg或安慰劑。擬定試驗方案中，醫師報告的糖尿病發病為預先設定的次級終點，該試驗將所有的糖尿病患者排除在外。經過中位1.
9年的隨訪後，瑞舒伐他汀組患者的糖尿病發病明顯高於安慰劑組（(3.0% v 2.4%，p=0.
01）。在診斷糖尿病的患者中，服用瑞舒伐他汀患者的診斷的時間只比安慰劑患者早5周。
隨後的一項對13個他汀試驗（比較安慰劑與他汀類藥物）共91140例無糖尿病患者的meta分析顯示，經過中位4年（加權平均試驗）的隨訪，服用他汀類藥物患者出現糖尿病高於服用安慰劑的患者（4.9% v 4.5%，or 1.
09, 1.02 -1.17）。
最近的一項meta分析發現，他汀與糖尿病的關係受他汀類藥物劑量和效能的影響。該研究觀察了5個他汀試驗（強效他汀與中效他汀比較）中32752例基線期無糖尿病的患者。不同研究中對糖尿病的定義也各不相同。
只有tnt研究及ideal試驗按研究草案測定空腹血糖。與中等劑量他汀比較，高劑量他汀可使糖尿病的發生機率增加12%。
他汀類藥物增加糖尿病風險似乎主要侷限於糖尿病高危人群中。在jupiter試驗中，隨訪期內出現了486起糖尿病事件，其中有77%的事件發生在隨機化之前就有空腹血糖受損的患者中。
此外，所有的糖尿病事件均發生在至少有一項糖尿病危險因素的患者中，如空腹血糖受損、bmi＞30、代謝症候群或糖化血紅蛋白＞6%（42 mmol/mol）。在出現以上4種主要危險因素中至少一項的參與患者中，每發生54起糖尿病事件的同時，134起血管事件和死亡得到避免。
在缺少糖尿病主要危險因素的患者中，86起血管事件或死亡得到避免且無糖尿病發生。兩組給予瑞舒伐他汀患者的大血管事件主要結局相對風險均出現明顯下降，擁有至少一項糖尿病危險因素患者的風險降低了39%，無糖尿病危險因素的患者則為52%。
至今為止的他汀試驗仍受限於不統一的診斷方法和糖尿病系統評估的缺乏，所以仍需要額外的試驗資料，以明確他汀類藥物和糖尿病風險的關係。然而，現有的資料顯示他汀**可輕度增加糖尿病的風險，特別是對應用高強度他汀**方案並且伴2-3項代謝症候群組成的患者。
最新的美國指南認為他汀類藥物可增加糖尿病的風險，並推薦接受他汀**的患者須根據現有的糖尿病篩查指南進行新發糖尿病的評估，指南未對高強度他汀**作出特殊推薦。
他汀類與心血管藥物配伍安全性評價分析
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