淋巴瘤病理診斷中的抗體選擇（北京友誼醫院，周小鴿主任）
( )淋巴瘤病理診斷中的抗體選擇（周小鴿）
首都醫科大學附屬北京友誼醫院病理科
周小鴿常常有人問我，在淋巴瘤診斷中如何選擇抗體？選擇多了會造成浪費，增加患者經濟負擔，甚至引發糾紛；選擇少了不能滿足診斷需要。這確實是乙個很實際的問題，也很難有乙個統一和固定的標準。
因為每個病例都不同，每個醫生的形態學診斷和鑑別診斷水平也不一樣，對抗體數量和種類需求也就有差異。一般來講，對抗體的選擇是建立在對形態初步判斷基礎上的。選擇的抗體是為證實形態學的判斷或輔助形態學進行鑑別診斷。
對形態判斷越準確對抗體選擇也就越準確。病理醫生一方面要提高自身的形態學診斷水平，另一方面要熟悉相關抗體的特異性和敏感性。這樣才能準確有效的選擇好抗體。
下面談一談我個人在淋巴瘤診斷過程中選擇抗體的體會。
1、 經典霍奇金淋巴瘤（chl）：如果懷疑是chl，一般要選擇：cd3、cd20、cd30、cd15、pax-5、lca。
hrs細胞是chl的瘤細胞，它們表達cd30（97％）、cd15(約80％)、pax-5(約95%)、cd20(約20％)。基本不表達cd3和lca。chl的背景細胞中，t細胞比b細胞多，並且t細胞是圍繞hrs細胞，而b細胞遠離hrs細胞。
這樣cd3和cd20也有助於診斷。pax-5和lca主要有助於鑑別間變性大細胞淋巴瘤，後者pax-5陰性、lca陽性。
2、 結節性淋巴細胞為主霍奇金淋巴瘤（nlphl）：如果懷疑nlphl，一般選擇cd3、cd20、cd21、cd30、cd15、lca、ema、bcl-6、cd57。nlphl中cd21能清楚地顯示樹狀突細胞網（fdc網），常常是大網。
瘤細胞不表達cd30和cd15，但總是表達cd20、lca和bcl-6，也常表達ema。背景中cd57陽性t細胞增多，有些病例中可見cd57陽性細胞圍繞瘤細胞形成花環狀。cd20陽性的瘤細胞周圍沒有b細胞，cd3陽性細胞常常圍繞「爆公尺花」細胞。
3、 淋巴母細胞淋巴瘤（lb）:如果懷疑lb，無論是t還是b淋巴母細胞淋巴瘤，應選擇pax-5、cd7、tdt、cd34、ki-67。由於母細胞很幼稚，很少表達cd3或cd20，因此，應選用能在幼稚細胞中表達的cd7和pax-5。
tdt和cd34均可在lb中表達，但不是100％，因此，上「雙保險」以免漏診。ki-67陽性率一般在40％－80％。
4、 瀰漫大b細胞淋巴瘤（dlbcl）：如果懷疑是dlbcl，一般要選擇：cd3、cd20、ki-67、cd10、bcl-6、mum-1。
dlbcl一般cd20陽性，cd3陰性，ki-67大於50％。cd10、bcl-6和mum-1三個抗體是用於亞型的。生髮中心細胞**的dlbcl一般cd10陽性，或只有bcl-6陽性；除此之外均為生髮中心外活化b細胞**。
如果需要跟burkitt淋巴瘤鑑別，還要選擇bcl-2。如果病變中還隱約有結節樣結構，應該注意是否同時在存在濾泡性淋巴瘤，因此還要選擇cd21去證實是否結節區域存在樹狀突細胞網。如果瘤細胞很大，具有間變的形態，可以增選cd30；如果細胞大核仁明顯，居中，可以增選alk和cd38、cd138，了解它是否為alk陽性的dlbcl或漿母細胞淋巴瘤。
5、 濾泡性淋巴瘤（fl）：如果懷疑是fl或需要與反應性增生濾泡鑑別時，一般要選擇：cd3、cd20、cd21、ki-67、cd10、bcl-6、bcl-2七種抗體。
cd3正常情況下分布在濾泡間區，生髮中心內散在分布。如果濾泡間區cd3陽性細胞明顯減少，提示存在異常情況；如果生髮中心內cd3陽性細胞增多，注意可能造成對bcl-2判斷的干擾，必須進行兩張切片的比對，避免因cd3陽性細胞增多造成對bcl-2的誤判。濾泡性淋巴瘤一定存在fdc網，i-ii級的網比較完整，iii級的網可能稀疏。
如果結節中沒有網，提示可能不是fl。如果結節存在網，但沒有cd10和bcl-6表達，說明這個結節不是fl，很可能是其他淋巴瘤進行了濾泡殖入，取代了生髮中心細胞而保留了fdc網。cd10在生髮中心細胞表達，濾泡外只有中性粒細胞表達。
如果濾泡外見到成片cd10陽性的b細胞，提示瘤細胞浸潤到濾泡外。注意：近30％fl可以丟失cd10但不丟失bcl-6。
級別越高丟失率越高。多數fl表達bcl-2，隨著級別增高，陽性率有所下降，如iii級是約為79％陽性。
6、 小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病（sll/cll）：選擇cd3、cd20、cd23、cd5、ki-67、cd38、zap-70。cd20往往中等程度陽性，多數病例同時表達cd5和cd23；cd5常常有兩種陽性強度，強陽性的是反應性的t細胞，散在分布；弱陽性的是瘤細胞，瀰漫分布。
ki-67約10％-30％。如果cd38和/或zap-70陽性，提示瘤細胞**於童貞b細胞（b1細胞），igh沒有發生自身突變，往往預後較差。如果需要排除套細胞淋巴瘤，可加cyclin d1。
7、 套細胞淋巴瘤（mcl）：如果懷疑mcl，選擇cd3、cd20、cd21、cyclin d1、cd5、ki-67。mcl表達cd20、cyclin d1、cd5。
cd21顯示縮小的fdc網，或稀疏鬆散的網。ki-67一般小於30％，如果大於40％，提示預後不好。cd5常常有兩種陽性強度，強陽性的是反應性的t細胞，散在分布；弱陽性的是瘤細胞，瀰漫分布。
如果要除外fl，可增選cd10、bcl-6、bcl-2。
8、 邊緣帶淋巴瘤（mzl）：沒有特異性抗體，目前仍然採用排除法診斷。主要需要排除fl、mcl、sll、burkitt淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤。
mzl表達b細胞抗原，但以上淋巴瘤的相關抗原均不表達。ck有助於顯示粘膜相關邊緣帶b細胞淋巴瘤產生的淋巴上皮病變。cd3、cd20、cd10、bcl-6、bcl-2、cd21聯合使用有助於判斷濾泡植入。
9、 burkitt淋巴瘤（bl）：選擇cd3、cd20、cd10、bcl-6、bcl-2、ki-67、mum-1。bl起源於生髮中心的濾泡母細胞，表達cd20、cd10、bcl-6。
一般不表達bcl-2和mum-1。ki-67一般大於90％。雖然起源於生髮中心的dlbcl也有可能出現類似的情況，但cd10、bcl-6、bcl-2、ki-67、mum-1五種抗體與bl同時吻合的概率很低。
10、 漿細胞瘤：如果懷疑漿細胞瘤，應該選擇cd3、cd20、cd38、cd138、mum-1、ki-67、kappa和lambda。多數漿細胞瘤不表達cd20，但常常表達cd38、cd138和mum-1。
cd138比較特異，但敏感性差一點。有時會遇到漿細胞分化的腫瘤，cd3、cd20、cd38、cd138均為陰性，只有mum-1瀰漫強陽性。因此，在做漿細胞腫瘤鑑別診斷時不要忘記mum-1。
典型漿細胞瘤ki-67一般比較低，10％－30％，間變型漿細胞瘤和漿母細胞瘤一般大於50％。有時需要與增生性或反應性漿細胞鑑別，可用kappa和lambda了解漿細胞的轉殖性。如果是多轉殖，提示是反應性病變；如果是單轉殖，提示是漿細胞瘤。
11、 nk/t細胞淋巴瘤：主要發生在鼻腔和鼻咽，也可發生在**和腸道。如果懷疑nk/t細胞淋巴瘤，可選用cd3、cd20、cd56、granzyme b（或tia-1、穿孔素）、ki-67、以及eber原位雜交。
最好選用多轉殖cd3或ccd3。granzyme b的特異性比tia-1、穿孔素都好，tia-1敏感性高，但它可以將組織細胞和中性粒細胞染上。如果cd56陰性，一定要做eber原位雜交，否則容易誤判。
90%以上病例eber陽性。
12、 外周t細胞淋巴瘤非特殊型別（ptl-u）：ptl-u的診斷要除外了其他t細胞淋巴瘤以後做出，也就是說不存在其他淋巴瘤的免疫表型特徵才診斷ptl-u。但它一定表達cd3和cd4。
因此，選擇抗體包括：cd3、cd4、cd8、cd30、cd56、granzyme b，cd21、cd10、bcl-6、cxcl-13、ki-67。cd30是為了除外間變性大細胞淋巴瘤；cd56、cd8和granzyme b是為了除外nk/t細胞淋巴瘤；cd21、cd10、bcl-6、cxcl-13是為了除外血管免疫母細胞t細胞淋巴瘤。
13、 間變性大細胞淋巴瘤（alcl）：如果懷疑alcl，可選擇cd3、cd20、cd30、alk、ema、cd4、granzyme b、ki-67。2023年who將alcl分為alk+和alk－兩個種類，二者有明顯預後差異，因此，診斷alcl時一定要選擇alk進一步確定是其中的哪一種。
alk陽性的系統性alcl除cd30強陽性外，常常同時表達ema，但cd3等t細胞抗原可能丟失，成為裸細胞alcl。**原發alcl，常常保留t細胞抗原表達，而ema和granzyme b常常不表達。alcl的ki-67常常大於50％。
如果在竇裡生長，需要與癌鑑別，可增選ck-p。如果需要與hl鑑別，可以增選cd15、pax-5、lca和lmp-1。
14、 血管免疫母細胞t細胞淋巴瘤（ailt）：如果懷疑ailt，可選用cd3、cd20、cd21、cd10、bcl-6、cxcl-13、ki-67以及eber原位雜交。典型的ailtcd3廣泛陽性，但不密集。
cd20灶狀和散在陽性。cd21顯示fdc網增多變形圍繞血管。cd10約30％病例較多細胞陽性。
bcl-6總是很多細胞陽性。cxcl-13較多細胞陽性。cxcl-13只有在確定了t細胞淋巴瘤的前提下，進行ailt與ptl-u鑑別時，採用價值。
應避免泛用cxcl-13，因為，正常淋巴組織中就存在cxcl-13。eber可以在少數較大細胞中陽性，因此，在診斷比較困難的病例中，有時eber有助於診斷。
15、 腸病相關t細胞淋巴瘤：可選用cd3、cd4、cd8、cd20、cd56、cd103 、ki-67、granzyme b。
16、 肝脾t細胞淋巴瘤：可選用cd3、cd4、cd8、cd20、cd56、ki-67、granzyme b，以及eber原位雜交。
17、 皮下脂膜炎樣t細胞淋巴瘤：可選用cd3、cd4、cd8、cd20、cd56、f1、ki-67、granzyme b。
18、 **t細胞淋巴瘤：可選用cd3、cd4、cd8、cd20、cd56、f1、ki-67、granzyme b，以及eber原位雜交。
19、 原發**中小cd4＋t細胞淋巴瘤：可選用cd3、cd4、cd8、cd20、cd56、ki-67、granzyme b。
20、 原發**cd8＋侵襲性嗜表皮細胞毒性t細胞淋巴瘤：可選用cd3、cd4、cd8、cd20、cd56、ki-67、granzyme b。
21、 蕈樣黴菌病：選用cd2、cd3、cd5、cd7、cd4、cd8、cd20、cd56、ki-67、granzyme b。
22、 兒童系統性ebv＋t細胞淋巴增殖性疾病：可選用cd2、cd3、cd5、cd7、cd4、cd8、cd20、cd30、cd56、ki-67、granzyme b，以及eber原位雜交。
23、 種痘水皰病樣淋巴瘤：可選用cd2、cd3、cd5、cd7、cd4、cd8、cd20、cd30、cd56、ki-67、granzyme b，以及eber原位雜交。
24、 侵襲性nk細胞白血病：選擇抗體同nk/t細胞淋巴瘤。
以上的抗體選擇都是在相對比較少的疾病鑑別診斷中選用的，如果病例疑難，需要考慮的鑑別診斷疾病種類較多，就應該選擇更多的抗體，以滿足需要。另外，隨著形態學判斷能力的提高，上面提到一些抗體也可以不一定選用。隨著新抗體的出現，以後也會增加抗體的選擇。
因此，以上抗體的選擇只是我個人的體會或經驗，僅供參考。
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