殘留溶劑測定法標準操作規程
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2023年版《中國藥典》的執行，標準發生變
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1.目的：建立硫殘留溶劑測定法標準操作規程，使操作規範、準確。
2.範圍：適用於殘留溶劑測定。
3.職責：質檢員按此規程進行操作。。
4.引用標準：《中國藥典》2023年版。
5本法照氣相色譜法（附錄ⅱ-ⅴe）測定。6相關要求6.1色譜柱6.1.1毛細管柱
6.1.1.1除另有規定外，極性相近的同類色譜柱之間可以互代使用。
6.1.1.2非極性色譜柱：固定液為100%的二甲基聚矽氧烷的毛細管柱。
6.1.1.3極性色譜柱：固定液為聚乙二醇（peg-20m）的毛細管柱。
6.1.1.
4中性色譜柱：固定液為（35%）二苯基-（65%）甲基聚矽氧烷、（50%）二苯基-（50%）二甲基聚矽氧烷、（35%）二苯基-（65%）甲基聚矽氧烷、（14%）氰丙基苯基-（86%）二甲基聚矽氧烷、（6%）氰丙基苯基-（94%）二甲基矽氧烷共聚物的毛細管柱等。
6.2、填充柱以直徑為0.25～0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他適宜的填料作為固定相。7.系統適用性試驗
7.1用待測物的色譜峰計算，毛細管色譜柱的理論板數一般不低於5000；填充柱的理論板數一般不低於1000。
7.2色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大於1.5；
7.3以內標法測定時，對照品溶液連續進樣5次，所得待測物與內標物峰面積之比的相對標準偏差（rsd）不大於5%；若以外標法測定，所得待測物峰面積的相對標準偏差不大於10%。8.
供試品溶液的製備
8.1.頂空進樣：
除另有規定外，精密稱取供試品0.1～1g；通常以水為溶劑；對於非水溶性藥物，可採用n，n-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或其他適宜溶劑；根據供試品和待測溶劑的溶解度，選擇適宜的溶劑且應不干擾待測溶液的測定。根據品種項下殘留溶劑的限度規定配製供試品溶液，其濃度應滿足系統定量測定的需要。
8.2溶液直接進樣：精密稱取供試品適量，用水或合適的有機溶劑使溶解；根據品種項下殘留溶劑的限度規定配製供試品溶液，其濃度應滿足系統定量測定的需要。
9.對照品溶液的製備：精密稱取各品種項下規定檢查的有機溶劑適量，採用與製備供試品溶液相同的方法和溶劑製備對照品溶液。
若為限度檢查，根據殘留溶劑的限度規定確定對照品溶液的濃度；若為定量測定，為保證定量結果的正確性，應根據供試品中殘留溶劑的實際殘留量確定對照品溶液的濃度；通常對照品溶液的色譜峰面積與供試品溶液中對應的殘留溶劑的色譜峰面積以不超過2倍為宜。必要時，應重新調整供試品溶液或對照品溶液的濃度。9.
測定法9.1第一法：毛細管柱頂空進樣等溫法
9.1.1當需要檢查有機溶劑的數量不多，且極性差異較小時，可採用此法。
9.1.2色譜條件：
柱溫一般為40～100℃；常以氮氣為載氣，流速為每分鐘1.0～2.0ml；以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為70～85℃，頂空瓶平衡時間為30～60分鐘；進樣口溫度為200℃；如採用火焰離子化檢測器（fid），溫度為250℃。
9.1.3測定法：取對照品溶液和供試品溶液，分別連續進樣不少於2次，測定待測峰的峰面積。
9.2第二法：毛細管柱頂空進樣系統程式公升溫法
9.2.1當需要檢查的有機溶劑數量較多，且極性差異較大時，可採用此法。
9.2.2色譜條件：
如為非極性色譜系統，柱溫一般先在30℃維持7分鐘，再以8℃/min的公升溫速率公升至120℃，維持15分鐘；如為極性色譜系統，柱溫一般先在60℃維持6分鐘，再以8℃/min的公升溫速率公升至100℃，維持20分鐘；以氮氣為載氣，流速為2.
0ml/min；以水為溶劑時頂空瓶平衡溫度為70～85℃，頂空瓶平衡時間為30～60分鐘；進樣口溫度為200℃；如採用fid檢測器，進樣口溫度為250℃。
9.2.3具體到某個品種的殘留溶劑檢查時，可根據該品種項下殘留溶劑的組成調整公升溫程式。
9.2.4測定法：取對照品溶液和供試品溶液，分別連續進樣不少於2次，測定待測峰的峰面積。9.3第三法：溶液直接進樣法
9.3.1可採用填充柱，亦可採用適宜極性的毛細管柱。
9.3.2測定法：
取對照品溶液和供試品溶液，分別連續進樣2～3次，測定待測峰的峰面積。9.3.
3計算法
9.3.3.
1限度檢查：除另有規定外，按品種項下規定的供試品溶液濃度測定。以內標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積與內標峰面積之比不得大於對照品溶液的相應比值。
以外標法測定時，供試品溶液所得被測溶劑峰面積不得大於對照品溶液的相應峰面積。
9.3.3.2定量測定：按內標法或外標法計算各殘留溶劑的量。10.除另有規定外，頂空條件的選擇
10.1.應根據供試品中殘留溶劑的沸點擊擇頂空平衡溫度。
對沸點較高的殘留溶劑，通常選擇較高的平衡溫度；但此時應兼顧供試品的熱分解特性，盡量避免供試品產生的揮發性熱分解產物對測定的干擾。
10.2.頂空平衡時間一般為30～45分鐘，以保證供試品溶液的氣-液兩相有足夠的時間達到平衡。
頂空平衡時間通常不宜過長，如超過60分鐘，可能引起頂空瓶的氣密性變差，導致定量準確性的降低。
10.3對照品溶液與供試品溶液必須使用相同的頂空條件。
10.4定量方法的驗證：當採用頂空進樣時，供試品與對照品處於不完全相同的基質中，故應考慮氣液平衡過程中的基質效應。
由於標準加入法可以消除供試品溶液基質與對照品溶液基質不同所致的基質效應的影響，故通常採用標準加入法驗證定量方法的準確性；當標準加入法與其他定量方法的結果不一致時，應以標準加入法的結果為準。
10.5干擾峰的排除：供試品中的未知雜質或其揮發性熱降解物易對殘留溶劑的測定產生干擾。
干擾作用包括在測定的色譜系統中未知雜質或其揮發性熱降解產物與待測物的結構相同（如甲氧基熱裂解產生甲醇）。當測定的殘留溶劑超出限度，但未能確定供試品中是否有未知雜質或其揮發性熱降解物對測定有干擾作用時，應通過試驗排除干擾作用的存在。對第一類干擾作用，通常採用在另一種極性相反的色譜柱系統中對相同供試品再進行測定，比較不同色譜系統中對相同供試品再進行測定，比較不同色譜系統中測定結果的方法。
如兩者結果一致，則可以排除測定中有共出峰的干擾。對第二類干擾作用，通常要通過測定已知不含該溶劑的對照樣品來加以判斷。
10.6含氮鹼性化合物的測定：普通氣相色譜儀中的不銹鋼管路、進樣器的襯管等對有機胺等含氮鹼性化合物具有較強的吸附作用，致使其檢出靈敏度降低，應採用惰性的矽鋼材料或鎳鋼材料管路；採用溶液直接進樣法測定時，供試品溶液應不呈酸性，以免待測物與酸反應後不易汽化。
通常採用弱極性的色譜性或其填料預先經鹼處理過的色譜柱分析含鹼性化合物，如果採用胺分析專用柱進行分析，效果更好。對不宜採用氣相色譜法測定含氮鹼性化合物，如n-甲基吡咯烷酮等，可採用其他方法如離子色譜法等測定。
10.7檢測器的選擇：對含鹵素元素的殘留溶劑如三氯甲烷等，採用電子捕獲檢測器（ecd），易得到高的靈敏度。
10.8由於不同的實驗室在測定同一供試品時可能採用了不同的
實驗方法，當測定結果處於合格與不合格邊緣時，以採用內標及標準加入法為準。
10.9甲醯胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、n-甲基吡咯烷酮等不宜用頂空進樣方法測定。
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