1、先導化合物發現途徑
一、從天然藥物的活性成分中獲得
（1）植物** （2）微生物** （3）動物** （4）海洋生物**
二、通過分子生物學途徑獲得
三、通過隨機機遇發現
四、從藥物代謝產物中發現
五、從臨床藥物的***或者老藥新用中發現
六、從藥物合成的中間體中發現
七、通過計算機輔助藥物篩選尋找
八、通過組合化學獲得
九、其他新發展的方法
2、生物電子等排
電子等排體(isostere)是指具有相同數目的原子、相同的電子總數、相同的電子排列的分子或原子團，因而又稱同電異素體.
凡具有相似的物理和化學性質，又能產生相似或相反生物活性的基團或分子都稱為「生物電子等排體」。
經典非經典
表2-1 經典的電子等排體
一價二價三價四價環內等排體
f,oh,nh2,ch3 -o- -n= =c= -ch=ch-
cl, sh,ph2s- -p= =n+= -s-
brse- -as= =p+= -o-
ite- -sb= =as+= -nh-
ch= =sb+=
非經典的電子等排體範圍較廣，包括
（1）能產生相似或相拮抗生理作用的生物電子等排體；
（2）疏水性、電性和空間效應等重要引數類似的電子等排體。
3、前藥
前藥（prodrug）是指一類在體外無活性或活性較小，在體內經酶或非酶作用，釋放出活性物質而產生藥理作用的化合物。
解決的問題
1．提高藥物的選擇性
改變藥物的物理化學性質，原藥經修飾後，可以達到提高藥物對靶部位作用的選擇性；
2. 增加藥物的化學穩定性
3. 延長藥物的作用時間
4. 改善藥物的吸收，提高生物利用度
5. 改善藥物的溶解性
6. 降低藥物的毒***
7. 消除藥物不適宜的性質（如苦味），使病人容易接受
前藥型別
載體前體藥物：是活性化合物與通常是親脂性的起運輸作用的結構部分暫時性的結合，
在適當的時候，通過簡單的水解作用裂解掉起運輸作用的載體。它常常是把活性藥物
（原藥）與某種無毒性化合物相連線而形成的。
生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時性結合，而是活性成分本身分子結構改變
的結果。通過結構修飾可以產生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝物就是所期待的
活性化合物。
4、三維定量構效關係
與２ｄ－ｑｓａｒ方法相比較，３ｄ－ｑｓａｒ方法能間接反映藥物分子作用過程中底物和受體之間的非鍵相互作用特徵，具有更加豐富的物理化學內涵，因此在近２０年得到了迅速的發展和廣泛的應用
ｃoｍｆａ是目前最為成熟而且應用最為廣泛的方法
一．距離幾何方法（ｄｇ）
通過選擇合理的受體結合位點的模型以及和藥物分子活性基團之間的結合模式，來建立藥物分子結合能力和活性之間的關係，並得到一組與藥物分子作用位點和受體結合位點型別有關的能量引數，通過這些能量引數，可以**化合物的結合能以及生物活性．
分子形狀分析（ｍｓａ）與傳統的２ｄ－ｑｓａｒ相比較不僅能提供活性**模型，還能夠受體受體和配體之間可能的相互作用資訊
ｍｓａ方法的目的是找出藥物分子空間形狀的相似性和差別與活性之間的關係
比較分子場分析方法（comfa）
如果一組相似化合物以同一種方式作用於乙個受體，那麼他們的生物活性就取決於每個化合物周圍分子場的差別，這種分子場可以反映藥物分子和受體之間非鍵相互作用的特性．
比較分子相似因子分析方法（comsia）
與comfa相比，分子場的能量函式採用了與距離相關的高斯函式的形式，而不是傳統的coulomb和lennard-jones 6-12勢函式形式，可以有效的避免在傳統comfa中由靜電場和立體場的函式形式引起的缺陷
4d-qsar
4d-qsar很好的解決了經典3d-qsar中遺留下來的分子排列和構象選擇的問題
5d-qsar
5d-qsar則較完全的考慮了受體生物大分子的結構，使藥物設計更趨於合理化
5、分子對接
分子對接就是兩個或多個分子之間通過幾何匹配和能量匹配而相互識別的過程
分子對接計算是把配體分子放在受體活性位點的位置，然後按照幾何互補、能量互補以及化學環境互補的原則來實**價配體與受體相互作用的好壞，並找到兩個分子之間的最佳的結合模式。
分子對接常用的商用資料庫
可用化合物資料庫acd
劍橋晶體資料庫csd
世界藥物索引wdi
藥用化合物資料庫cmc
可用化合物篩選資料庫acdsc
分子對接的原則
互補性：決定識別過程的選擇性，包括空間結構的互補性和電學性質的互補性
預組織：決定識別過程的結合能力，預組織原則就是受體與底物分子在識別之前將受體中容納底物的環境組織的越好，其溶劑化能力越低，則她們的識別效果越佳，形成的複合物越穩定。
分子對接方法
剛性對接：適合考察比較大的體系
半柔性對接：適合處理小分子和大分子之間的對接
柔性對接：一般用於精確考察分子之間的識別情況
一般的程式都是採用多種處理方法
分子對接中的重要問題
如何找到最佳的結合位置：主要是優化的問題，一些智慧型化的優化方法如遺傳演算法，模擬退火等已經引入
如何評價對接分子之間的結合強度：主要是自由能**的問題，由於受到計算能力的約束，一般只採用比較簡單的自由能評價方法
具有代表性的分子對接方法
6、藥效團
指在生物活性分子中對活性起重要作用的「藥效特徵元素」的空間排列形式
可以是配體與受體發生相互作用時的活性部位，也可以是某些具體的原子或原子團，比如氧原子，羥基，苯環等，也可以是某些特定的化學功能基團，如疏水團，氫鍵給體，氫鍵受體等。
定量構效關係方法一般是基於母體相似的同系列化合物，得到的是化合物和活性之間的定量關係，一般只能用於指導先導化合物的改造
藥效團模型可以基於不同類的先導化合物，得到的是與生物活性有關的重要的藥效團特徵，是對配體小分子活性特徵的抽象與簡化，也就是說只要分子擁有藥效團特徵，就可能具有某種生物活性，而這些活性配體分子的結構未必相同，因此藥效團模型方法可以用來尋找全新的先導化合物
藥效特徵元素
氫鍵受體
氫鍵給體
疏水中心
電荷中心
芳環中心
對於氫鍵給體和受體，一般採用兩個點來描述其特徵，乙個點表示氫鍵特徵中重原子的空間位置，另乙個點表示氫鍵給體或受體的向量方向，比較藥效團和測試分子中的氫鍵特徵時，既要比較氫鍵的特徵，又要比較氫鍵特徵的向量方向
藥效團模型的方法
1． 藥效團模型的識別
2． 基於藥效團模型的資料庫搜尋
藥效團模型的識別
基本步驟：
1. 活性化合物的選擇以及藥效特徵元素的定義
2. 構象分析
3. 分子疊合（關鍵步驟）和藥效團對映
4. 藥效團模型的修正
藥效團識別系統
receptor
apex-3d
disco
gasp
catalyst
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