1 概述
1.1 口腔崩解片介紹
片劑（tablets）係指藥物與適宜輔料混合後經壓制而成的片狀製劑。
口腔崩解片（orally disintegrating tablets，簡稱odt）是一種新型口服劑型。它是用微囊包裹藥物，再新增甘露醇、山梨醇等易溶性輔料製成口服釋藥系統。該類製劑可在無水的條件下（或僅有少量水存在）於口腔中快速崩解，隨吞嚥動作進入消化道，在口腔內無粘膜吸收，體內吸收、代謝過程與普通片劑一致。
1.1.1 適於情況
（1）可經口腔黏膜吸收的急救藥品或須迅速起效的藥品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等；
（2）吞嚥困難的患者（如食道癌患者）用藥，如止吐藥昂丹司瓊、鹽酸雷莫司瓊、格拉司瓊等；
（3）患者不主動或不配合情況下用藥，如抗抑鬱藥苯甲酸利扎曲普坦、佐公尺曲普坦等；
（4）需增大接觸面積或降低胃腸道刺激的藥物，如阿司匹林、布洛芬等；
（5）幼兒、老人、臥床體位難變動和缺水條件下患者用藥。
1.1.2 技術要求
2023年5月國家藥審中心對口腔崩解片的技術要求規定如下：
1 應在口腔內迅速崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞嚥，，對口腔黏膜無刺激性，並訂入質量標準中性狀項
2 建立合適的崩解時限測定方法和限度，並訂入標準
3 對難溶性藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度，並訂入質量標準。
1.1.3 特點
a)吸收快，生物利用度高
口腔崩解片可影響藥物的溶解速率，特別是對難溶藥物溶解速率的影響，故製成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度對小劑量(<60mg=或分子量小的水溶性藥物，如調節ph使藥物在口腔內以非離子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩解片適用於需急速起效，且有效濃度與中毒濃度相差較大的藥物，一些戰傷急救藥、非甾體抗炎藥、解痙止吐藥及鎮痛藥等都比較適合製成口腔崩解片；另外一些藥物如血藥濃度長期處於較平穩狀態，則易產生耐藥性，製成口腔崩解片後，則可克服此問題，產生良好的**效果。
b) 服用方法
口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片劑吞服，又可放於水中崩解後送服，還可不需用水吞嚥服藥，尤其適用於老人、小兒、吞嚥困難的病人及取水不便者服藥提供了方便，如果在製備時採用一定的方法改善製劑的口感，則可大大提高兒童患者的服藥依從性，解決嬰幼兒服藥難的問題。
c) 腸道殘留少，***低
如吡羅昔康速溶片比雙氯芬酸和萘普生普通片的胃腸道反應率低。解熱鎮痛藥阿斯匹林、布洛芬速崩片在藥物到達胃腸道之前能迅速崩解並分散成細微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的區域性刺激。
d) 避免肝臟的首過效應
由於口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞嚥動作進入胃腸道外，也有相當部分經口腔吸收，因而起效快，首過效應小。
e) 區域性**作用
普通口服固體製劑(片劑、膠囊劑)到達胃底部迅速排空，難以達到胃的靶向效果。含陰離子交換樹脂的口腔崩解片，因其在口腔內溶解，樹脂在胃內分布均勻，10%的藥物在胃內滯留5.5小時，可對幽門螺桿菌進行區域性**。
f) 發展快
由泡騰片至溶液片、分散片、舌下片和頰含片，它們各有優缺點，有待完善。隨著噴霧乾燥技術、固態溶液技術和全粉末直接壓片技術的發展，以及優良輔料的開發，口腔崩解片借助其獨特的特點而發展迅速，目前國內在藥審中心審評的口腔崩解片已達19個，而且許多研究單位還在大量開發此類品種。
1.1.4 製備方法製備工藝有冷凍乾燥法、噴霧乾燥法、固態溶液技術(solid state dissolution)、凍乾法、壓模法、粉末直接壓片法、濕法壓制法和溼法制粒後壓片法，其他製備技術還有半濕法壓片法、熔融製粒直接壓片法、幹法制粒直接壓片法和直接壓片-加濕-乾燥法等。
所有制法均應用了醣類及其衍生物輔料，如山梨醇、甘露醇和赤蘚醇等。
1.1.4.1 直接壓片法
作為製備口腔崩解片的一種常用的工藝，多採用具有較強可壓性及崩解性的mcc作為填充劑，再加入崩解效能較強的崩解劑，如cmcna、交聯pvp、交聯cmsna、l-hp和處理瓊脂等直接壓片，使片劑在短時間內崩解。
粉末直接壓片法本法成本低，工藝過程簡單，節能省時，有利於片劑的連續化和自動化生產。多採用具有較強可壓性及崩解性的微晶纖維素（mcc）為填充劑，和崩解效能較強的崩解劑，如ccna和交聯聚乙烯吡咯烷酮（pvpp）等，使片劑可在短時間內崩解。
新的輔料：用球狀mcc[**icel ph-m 系列，粒徑7～32μm]和低取代羥丙纖維素l-hpc（9∶1）制得對乙醯氨基酚或維生素 c 的口崩片； shu 等按處方d- 甘露醇和pvpp（9∶1）的共研磨物理混合物30%（w/w）、甘露醇65.5%、pvpp 4%、硬脂酸鎂0.
5%制得口崩片，硬度4.9kg，崩解時間33s。實驗表明，處方中加入甘露醇和pvpp的共研磨物理混合物比兩者單用制得的片劑硬度大，更符合口崩片的製劑要求。
ishikawa 等先用擠出法以 eudragit e-100為矯味劑制得藥物顆粒，再加賦形劑（mcc-l-hpc，8∶2）制得口崩片。
目前口崩片普遍存在物理強度較低、易脆碎的問題，運輸與貯藏不便。為提高口崩片的機械完整性和抗張強度，sugimoto等用無定形蔗糖和甘露醇為賦形劑，直接壓片製備的口崩片孔隙率高、滲透性好。熱分析和粉末x-射線衍射測定表明，該片劑在貯藏過程中無定形蔗糖發生轉晶，在片劑內形成固體橋（solid bridges）而成為新的內部接觸點（internal contact points），將無定型蔗糖與甘露醇緊密結合在一起，片劑的抗張強度增大。
這種轉晶法是有效增強口崩片機械強度的方法。bi等採用mcc、壓片用乳糖（tablettose）和ccna（ac-di-sol）或赤蘚醇（erythritol）製備口崩片。用效應面圖和等高線圖優化得到的口崩片有足夠的抗張強度，且口感良好。
本次設計選擇溼法制粒壓片。工藝流程如圖1-1。
圖1-1 片劑製備工藝流程
1.1.3 片劑的質量評價
在口崩片外觀、硬度等符合藥典有關規定的前提下，通常以崩解時限和溶出度為指標篩選處方和工藝。崩解時限是口崩片最重要的質量指標，通常藥典收載的崩解時限測定法均須劇烈振盪，不適用於口崩片。
關於崩解時限有如下意見：「崩解時間在1min 以內，介質首選用水，用量應小於2ml，溫度為 37℃，採用靜態方法，另應有粒度控制專案（應小於分散片的710μm）。為確定可行的方法，建議同時設計幾個方法來比較，也要同時做志願者人體適應性實驗，結合口腔具體生理環境通過全面的試驗，考慮重現性、解析度、相關性和可操作性因素，加以研究、制訂並統一」。
另外，口崩片的崩解時間受片劑抗張強度影響很大多數片劑硬度較小，故暫未對脆碎度作要求。
a) 外觀性狀：片劑的表面應色澤均勻、光潔，無雜斑，無異物，並在規定的有效期內保持不變。
b)片重差異：應符合現行藥典對片重差異限度的要求。
c) 硬度和脆碎度：反映藥物的壓縮成形性，一般能承受30-40n的壓力即認為合格。
d) 崩解度：一般口服片劑的崩解度檢查見表1-2。檢查方法見《中國藥典》2000版。
e) 溶出度或釋放度：溶出度檢查用於一般的片劑，而釋放度檢查用於緩控釋製劑。
f) 含量均勻度
1.2 鹽酸氨溴索片簡介
鹽酸氨溴索，分子式為c13h18br2n2o·hcl，無色澄明液體。它可促進呼吸道內部粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰。適用於伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統疾病。
商品名：菼清
英文名：ambroxol hydrochloride and ge injection
漢語拼音：yansuan anxiusuo putaotang zhusheye
本品主要成份為鹽酸氨溴索，其化學名稱為反式-4-[（2-氨基3.5-二溴苄基）氨基]環已醇鹽酸鹽
其結構式為： brbrch2nhnh2oh·hcl
分子式：c13h18br2n2o·hcl
分子量：414.57
【結構】：
【性狀】 本品為白色或類白色片。
【藥代動力學】 半衰期7-12小時，未發現蓄積，主要由肝臟代謝，90%由腎臟清除。
【適應症】 適用於伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統疾病，例如：慢性支氣管炎急性加重，喘息型支氣管炎、支氣管哮喘的祛痰**；術後肺部併發症的預發性**；早產兒及新生兒嬰兒呼吸窘迫綜合症（irds）的**。
【成分】 本品每片含主要成份鹽酸氨溴索30毫克，輔料為澱粉，磷酸氫鈣，微晶纖維素，聚維酮k90，羧甲澱粉鈉，硬脂酸鎂。
【適應症】 適用於痰液粘稠而不易咳出者。
【規格】 30毫克
【用法用量】 口服。**，一次1-2片，一日3次，飯後服。
【不良反應】 偶見皮疹、噁心、胃部不適、食慾缺乏、腹痛、腹瀉。
【禁忌】 對本品過敏者禁用。
【注意事項】 孕婦及哺乳期婦女慎用。兒童用量請諮詢醫師或藥師。應避免與中樞性鎮咳藥如右美沙芬等同時使用，以免稀化的痰液堵塞氣道。
本品為一種粘液調節劑，僅對咳痰症狀有一定作用，在使用時應注意咳嗽、咳痰的原因，如使...
【藥物相互作用】
1. 本品與抗生素（阿莫西林、頭孢呋新、紅黴素、強力黴素）同時服用，可導致抗生素在肺組織濃度公升高。
2. 如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。
【藥理作用】 本品為粘液溶解劑，能增加呼吸道黏膜漿液腺的分泌，減少粘液腺分泌，從而降低痰液粘度，促進肺表面活性物質的分泌，增加支氣管纖毛運動，使痰液易於咳出。
【貯藏】 遮光，密封儲存。
【包裝】 鋁塑、10片/板×2板/盒；
【有效期】 60個月
【執行標準】 《中國藥典》2023年版二部。
2 處方設計及工藝
2.1 鹽酸氨溴索片處方設計
2.1.1 處方
處方係指醫療和生產部門藥劑調製的一項重要書面檔案，是藥物製劑生產的基礎和依據。根據有關參考文獻進行處方設計如下：
鹽酸氨溴索30mg
澱粉4mg
磷酸氫鈣3mg
微晶纖維素3mg
聚維酮k901mg
羧甲澱粉鈉2mg
硬脂酸鎂1mg
共製6億片
規格：30mg
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