維生素d長久以來被認為是一種基本營養素，是鈣平衡的重要調節因子。現已明確，真正發揮生物活性作用的是維生素d的活性代謝產物或稱活化了的維生素d，簡稱活性維生素d。活性維生素d在骨質疏鬆症防治領域內有重要地位，應用最廣的是骨化三醇[1,25(oh)2d3]和阿法骨化醇(lαohd3)，骨化二醇[25（oh）d3]也被應用於**骨質疏鬆症，其他的還有雙氫速甾醇、羥化-雙氫速甾醇等。
1活性維生素d作用機理
維生素d3有40餘種代謝物，發揮生物活性作用的主要是骨化三醇[1,25(oh)2d3]，通過與靶器官組織細胞核上的維生素d受體(vitamindreceptor，vdr)結合發揮作用。發揮生物活性作用也存在通過非基因途徑實現者。
在不同的靶組織上，1,25(oh)2d3有不同的功能。在腸道，1,25(oh)2d3通過增加主動轉運機制，增加鈣的吸收；在骨組織，1,25(oh)2d3刺激骨的細胞分化和鹼性磷酸酶、骨鈣素(osteocalcin)、骨橋蛋白(osteopontin)和膠原的合成，並抑制骨刺激吸收細胞因子，如白細胞介素1α(il-lα)、腫瘤壞死因子α(tnfα)的產生。體外實驗表明，1，25(oh)2d3有促骨形成作用，能增加轉移生長因子β(tgfβ)的量，後者是刺激成骨細胞增殖和分化的重要因子。
高劑量1,25(oh)2d3在體外實驗時促進破骨細胞分化，在體內生理劑量時通過增加鈣的吸收和抑制甲狀旁腺素（pth）的分泌而抑制骨的吸收。在甲狀旁腺，1,25(oh)2d3直接作用於甲狀旁腺細胞，抑制pth的分泌。活性維生素d在骨的吸收和形成代謝過程中起著雙向作用，而雙向作用的側重取決於其劑量。
活性維生素d的作用發揮還與vdr基因多型性有關。活性維生素由於有多系統的廣泛生物活性作用，因此1，25(oh)2d3又稱d激素。
1.1活性維生素d對骨形成的作用：活性維生素d促進腸鈣吸收，提高血鈣濃度，為鈣在骨中沉積、使骨礦化提供原料，對骨形成起了間接的作用。
活性維生素d還可以直接作用於成骨細胞，1,25(oh)2d3受體在成骨細胞比較集中。1,25(oh)2d3能增加成骨細胞轉化生長因子β(tgf-β)的合成及胰島樣生長因子l(igf-1)受體的數量，同時，i型膠原和基質蛋白不僅保證了骨組織膠原纖維的礦化，也提供了骨質量必需的成分。成骨細胞數量不足和功能缺陷在骨質疏鬆症中所起的作用較過去設想的更加重要。
1,25(oh)2d3是青春期骨加速生長的乙個重要刺激因子，因此也是骨量峰值形成的關鍵因子。在老年人，骨重建，特別是成骨細胞活力的維持是骨質量和骨機械效能穩定的保障。
1.2對骨吸收(破骨)的作用：在成熟的破骨細胞上無1,25(oh)2d3受體，而其前體細胞上則有此受體。
1,25(oh)2d3促進前體破骨細胞向成熟破骨細胞分化，從而增加破骨細胞的數量，引起骨吸收增加。其次，活性維生素d在刺激成骨細胞時還能產生促進增強破骨細胞活性的因子，促進骨吸收。
1.3活性維生素d與甲狀旁腺的關係：活性維生素d可通過增加腸鈣吸收間接地抑制pth，也可直接抑制甲狀旁腺細胞增生，並通過降低pthmrna合成速率，干擾pth基因轉錄，抑制pth合成。
血清1,25(oh)2d3濃度的降低削弱了對pth分泌的正常抑制作用，從而導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，增加骨的吸收。腎臟病患者伴隨1α羥化酶減少，1,25(oh)2d3產生減少，這可以解釋其pth增高的原因。
活性維生素d通過對pth活力的調節抑制在各類骨質疏鬆症中增強的骨質吸收。鈣吸收增加間接抑制了pth的作用，此外1,25(oh)2d3對pth的直接抑制作用超過了破骨細胞介導的骨吸收作用。
1.4活性維生素d對骨骼肌的作用：骨骼肌也是活性維生素d的靶器官。
在各種維生素d缺乏的狀態中，如骨質疏鬆症、吸收不良症候群、胃切除後及慢性腎臟疾病時會出現肌無力、肌肉收縮和鬆弛異常，特別在患老年性骨質疏鬆症的婦女還顯示出肌肉力量減弱，這是骨密度因素以外的另乙個髖骨骨折的危險因素。活性維生素d通過1,25(oh)2d3受體調控肌肉細胞，誘導神經生長因子合成，以及在肌肉細胞膜水平上通過調節ca2+通道、蛋白激酶a及c訊號轉導的非基因途徑來影響肌肉的鈣代謝。因此，除了降低骨質疏鬆性髖骨骨折的危險，應用活性維生素類製劑可使由於肌肉無力而引起的「骨痛」或關節周圍軟組織疼痛的症狀快速緩解，改善患者的生活質量。
2維生素d和活性維生素d**骨質疏鬆症
理想的維生素d水平是骨骼健康和骨質疏鬆症防治的基本要求，維生素d被列為骨質疏鬆症防治的基礎藥物和重要營養素。目前尚無指標評價維生素d標準狀態或骨骼要求的理想水平，但一般均以血25(oh)d3的水平來衡量。理想的25(oh)d3水平應滿足以下要求：
(1)能最大程度地抑制血pth濃度；(2)能達到最大的鈣吸收；(3)能達到最高的骨密度；(4)能最大程度地降低骨丟失率；(5)能最大程度地降低骨折率。多數學者認為，能預防骨折的血清25(oh)d3水平最低值估計在75～80nmol/l間，大致需口服維生素d325～40mg/天(800～1000iu/天)。應用於臨床的維生素d有羥化和非羥化兩類。
非羥化類為標準維生素d，如維生素d2、d3製劑；羥化類有骨化三醇（羅蓋全）、阿法骨化醇、骨化二醇以及雙氫速固醇等。腸道對羥化的維生素d遠較未羥化者易於吸收。
2.1標準維生素d：對維生素d2、d3，應用其生理劑量(小劑量)時發揮成骨功能，應用其藥理劑量(大劑量)時導致破骨作用。促進腸鈣吸收的劑量低於促骨吸收的劑量。
早在上世紀50年代caisson首先報告應用維生素dl0iu後，腸鈣吸收增加；應用100～1000iu時，除腸鈣吸收增加外，骨吸收亦增加。應用骨化三醇亦有類似結果。活性維生素d抑制骨吸收的作用是通過抑制pth分泌所實現。
口服維生素d310mg/天(400iu/天)8周，血清25(oh)d3可提高11nmol/l;口服25(oh)d320mg/天4周，血清25(oh)d3增高94nmol/l;口服1，25(oh)2d30.5mg2周，血清25(oh)d3可提高17pmol/l。
口服維生素d提高血中25(oh)d3的效力與原來維生素d的狀態有關。如血25(oh)d3原來較低，口服維生素d31mg/天(40iu/天)，可提高血清25(oh)d31.2nmol/l；當血25(oh)d3己處於70nmol/l時，口服一般劑量的維生素d3僅能公升高0.
3nmol/l。在健康中青年**，每日給予維生素d325mg(1000iu)就可矯正維生素d缺乏並維持血清25(oh)d3在80～100nmol/l之間。
臨床觀察表明維生素d攝入小於2000iu/天屬安全，10000～50000iu/天對骨有害，2000～10000iu/天對骨的損害作用不肯定。
應用維生素d3或維生素d2防治骨質疏鬆症的劑量選為800～1000iu/天(25～40mg/天)，但應視個體、地區、季節差異而定。個別學者提出口服維生素d310～15mg/天(400～600iu)就可使血清25(oh)d3達到50nmol/l的理想水平。
作為補充生理劑量的維生素d在1000iu/天以內一般很安全，目前推薦劑量為400～800iu/天。如使用推薦劑量出現高血鈣應考慮已患有原發性甲狀旁腺功能亢進，長期使用要注意可能出現的中毒性高鈣血症。由於維生素d在體內的半衰期較長，持續時間可達數日，因而要定期隨訪血鈣、尿鈣，長期使用不如使用短效的活性維生素d如骨化三醇、1α骨化醇。
在**骨質疏鬆症時，不使用藥理劑量。
2.2骨化三醇：口服後在小腸內很快被吸收，生物利用度高達70％。
在體內無需肝腎羥化啟用，能被機體直接利用，在服藥後的2～4小時達血藥濃度高峰。半衰期6～10小時，單一劑量的藥理作用約持續3～5天，如服藥後發生高鈣血症，在服藥3～6天後逐漸消失。1,25(oh)2d3的失活代謝在腎內進行，無活性的代謝物經肝腎雙線排洩，主要從膽汁中排出。
多數臨床觀察顯示，骨化三醇劑量在0．4～0.5mg/天時，對絕經後骨質疏鬆有良好作用。有的臨床發現口服骨化三醇0.
4mg/天時無效，大於0.5mg/天療效明顯。骨化三醇對降低跌倒率也有好的作用，例如gallergher的觀察(2001)發現，與鈣劑對照組相比，骨化三醇可降低年平均跌倒發生率16％。
目前國內臨床學界普遍採用的骨化三醇劑量為0.25mg/天。
從生化指標觀察顯示，僅0.25mg的骨化三醇就可發揮促進腸鈣吸收的作用。骨化三醇小於0.
5mg/天，一般不誘發高鈣血症；0．5～1.0mg/天時易引起高鈣血症，但這與鈣的基礎攝入量有關，此範圍劑量的骨化三醇在高鈣攝入地區易引起高鈣血症，而在低鈣攝入地區則不易引起。
骨化三醇0．25mg／天對空腹尿鈣排洩率影響小，劑量增大則尿鈣排洩率增高。大劑量骨化三醇如2mg／天時，尿羥脯氨酸排洩增高，提示骨化三醇加速了骨吸收。多數研究認為，服用骨化三醇可以較為一致地使骨轉換受抑，骨化三醇劑量在0.
5mg/天時，主要表現為抑制骨吸收。
骨化三醇與其他藥物的聯合應用有助於其他單獨抗骨質疏鬆藥物的療效，如骨化三醇與雌激素、降鈣素、羥乙基膦酸鈉和阿崙膦酸鈉合用，均比單一用藥更為有效。
2.3阿法骨化醇:屬於1,25(oh)2d3的前體藥物，進入人體後，必須經過肝臟的再羥化形成1,25(oh)2d3，其生物利用度略低於1,25(oh)2d3，約為40％。
阿法骨化醇生物活性作用或抗骨質疏鬆作用是通過其在體內轉化成1,25(oh)2d3來實現的，因此阿法骨化醇對骨質疏鬆症的作用、療效和安全性與1,25(oh)2d3類似。多數臨床觀察表明，阿法骨化醇有利於防治骨質疏鬆症，常用劑量為0.5～2.
0mg/天，大多採用0.5～1.0mg/天。
生化指標監測可觀察到阿法骨化醇0.5mg/天即有促腸鈣吸收作用；lmg/天可使血、尿鈣明顯上公升，血pth水平下降，骨轉換指標如尿羥脯氨酸、血鹼性磷酸酶下降。臨床報告阿法骨化醇的有效劑量大多在0.
5～1.0mg/天之間，目前國內普遍採用的劑量為0.5mg/天。
測試：1.骨化三醇是指：
a.1,25(oh)2d3；
b.25（oh）d3；
d.7-去氫膽固醇。
2.有關1,25(oh)2d3的作用，說法錯誤的是：
a.1,25(oh)2d3促進腸鈣吸收；
b.1,25(oh)2d3可直接作用於成骨細胞，促進骨形成；
c.1,25(oh)2d3可以促進pth的分泌；
d.骨骼肌也是1,25(oh)2d3的靶器官。
3.臨床觀察表明維生素d每天攝入多少是安全的：
a.小於2000iu；
b.2000～5000iu；
c.2000～10000iu；
d.10000～50000iu。
4.有關骨化三醇，說法錯誤的是：
a.生物利用度高達70％；
b.在體內無需肝腎羥化啟用，能被機體直接利用；
c.在服藥後2～4小時達血藥濃度高峰；
d.小於0．5mg/天時即易引起高鈣血症。
5.有關阿法骨化醇，說法錯誤的是：
a.屬於1,25(oh)2d3的前體藥物；
b.進入人體後，必須經過肝臟的再羥化形成1,25(oh)2d3；
c.生物利用度高於1,25(oh)2d3；
d.目前國內普遍採用的劑量為0.5mg/天。
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