中國醫藥報，2023年8月26日
通過對歐盟有關上市許可的相關條例和指令的彙總和分析，可得知其對藥品上市許可的具體規定及要求有以下幾個方面：
1． 上市許可的申請與批准
歐盟2001/83/ec指令中的第三章規定了有關上市許可的相關程式，並規定在有效的上市申請提交以後，成員國應當採取所有合適措施確保在210天內完成藥品上市的許可工作。。
一旦批准藥品上市，主管當局應立刻向公眾公布所批准的藥品上市許可及產品特性概要；同時應採取必要措施來確保上市許可被批准以後，概要中的所有資訊都符合要求。此外，主管當局應當起草乙份有關藥學、臨床前研究、臨床試驗結果的評估報告，並在刪除所有具有商業性質的保密資訊以後，公布其評價報告及理由（對申請中的每種適應證應分別說明其理由）。
2．上市許可的拒絕情況
按照歐盟的相關規定，藥品在其上市許可申請中列出的詳細資料檔案如果明顯存在下列情況，上市許可申請應當拒絕：
（1）藥品在正常的使用條件下有害；
（2）缺乏療效或沒有充分證實其**功效；
（3）定性和定量組成與其所宣稱的不符；
或者如果提交的支援申請的任何資料或檔案不符合2001/83/ec指令中第8，10，10a，10b 和10c條規定，則許可申請同樣也應予拒絕。
3．上市許可的中止或撤銷
如果藥品在正常使用條件下有害，或缺乏療效，或風險效益平衡是負面的或其定性和定量的成分與宣稱的不符，主管部門應對藥品上市許可採取中止、撤銷、撤回或變更的措施。
或者，如果支援申請的詳細資料不正確，或沒有依法進行修改，或法律法規所規定的涉及相關控制和義務沒有被履行，該上市許可也應被中止、撤銷、撤回或變更。
4．上市許可的有效期及重新註冊即續期
歐盟 ec/726/2004條例規定上市許可的有效期為5年，歐盟藥品上市持有人（mah）必須在該藥有效期滿前6個月向原核發上市許可的主管當局申請再註冊，並提交有關安全性、有效性和質量方面的資料以及定期安全更新報告（psur）。一旦獲得再註冊，該藥的上市許可將永遠有效，除非主管當局考慮到藥物警戒原因，要求該藥5年之後重新進行一次再註冊。
此外，新藥獲得上市許可後，mah應將該新藥投放市場的時間告知主管當局。如果mah計畫暫時或永久停止該藥的市場銷售，一般應在停止銷售前的2個月告知核發該上市許可的主管當局。如果新藥獲得上市許可後，3年內實際沒有投放市場銷售，或曾上市銷售過但已連續3年沒有銷售，則該上市許可作廢，除非在特殊情況下，主管當局考慮到公共健康原因，准許該上市許可繼續有效。
5．藥品上市許可的變更
根據2001/83/ec和2309/93的規定，在藥品的上市期內，mah對該藥品負全責。此外，mah應當履行對上市產品許可資訊提出及時變更申請的義務。如mah應考慮科學技術進步，對藥品的相關資訊作出必要修改，使得該藥品的生產和檢查能夠遵循普遍接受的科學方法，此類變更需要得到相應成員國主管當局的批准。
為了方便管理，歐盟將上市許可的變更情形分為了兩大類：ⅰ類和ⅱ類。其中ⅰ類是較小的變更，可細分為ia類和ib類。
同時，在上市期間，mah也可能會對藥品作出改進或者引進某安全保障措施等管理方面或其他更實質的改變，這些都需要進行變更申請。針對通過集中審批程式上市的產品，其變更申請應當由mah提交給歐洲藥品管理局（emea）；針對通過其他非集中審批程式上市的產品，變更申請應當由mah提交給參照國rms和其他相關成員國cms，由rms和cms共同參與變更的評估。
6．藥品上市許可人的改變
mah的改變是指某藥品上市許可人的法人（即實體）發生了改變，也就是說該產品的「上市許可」在兩個不同的法律實體之間發生了移交/轉讓，這種改變不屬於指令1084/2003（即變更法）規定的變更範圍。
由於「mah改變」不在「藥品上市許可變更」概念內，因此對其申請的處理應當由各歐盟成員國自行規定，即按照「成員國水平」來處理。因此，無論是通過互認程式或分布式審查程式審批而註冊上市的產品，其「mah的改變」同樣按照成員國審批程式（國家水平）來執行。申請的費用和申請程式的制定和管理都由各成員國自己設定。
「mah改變」的申請檔案應當由當前的上市許可人（即原mah）來遞交。不過，新mah也可以向藥品評審委員會報告這一改變，此時，新mah需要出示乙份「委託書」，其內容要能表明原mah同意新mah遞交「mah改變」申請。
7．mah的要求及責任
在歐盟製藥檔案依據notice to applicants的第2a卷上市許可的程式，第一章上市許可的附錄2中對mah在法律上做了詳細的規定。
首先mah是指持有藥品上市許可的人，其負責藥品的銷售工作。主管當局對於上市許可的准予不解除持有人對來自成員國制定的民事和刑事責任。mah可以是自然人或者法人，但必須處於包括歐共體在內的歐洲共同市場中。
在提交上市許可的申請時應當附有mah的姓名或者法人名稱以及mah的永久住址。mah的姓名和永久住址必須出現在藥品的產品特徵摘要（spc）、標籤和包裝說明書中。
同時規定了mah必須履行的義務和承擔的責任：
（1）應當遵守許可的內容和條款。原始上市許可檔案的任何變更都必須申請並且得到原主管當局的認可；
（2）應當告知主管當局確切的上市時間和產品停止上市的時間；
（3）應當支付主管當局進行藥品上市許可的費用；
（4）應當考慮技術和科技進步進而更新生產和質量控制，並且這些改變應該得到主管當局的批准；
（5）應當提供導致變化或影響產品風險和利潤評估的資訊或者告知任何禁令或限制；應當回應來自當局利益和風險評估的任何必需附加資訊的條款要求或者證明風險-利益平衡仍然是有利的；
（6）如果mah不是製造商，應當和製造商簽署書面協議以便保證生產操作遵守強制性規章並遵守材料中提供的生產條件；
（7）應當提供證據證明成品已經按照申請檔案中描述的方法進行了控制；
（8）應當接受主管當局在生產地點所要求的檢查；
（9）應當根據主管當局的要求提供銷售資料和藥品的處方；
（10）應當在終止日期前六個月遞交上市許可的更新申請，提交包括統一版本的關於質量、安全、有效的申請和上市許可准予後的所有變更；
（11）應當通知有關成員國所有停止或撤銷藥品上市的訴訟和訴訟的原因；
（12）應當長時間不斷地配備一名有資格的人進行藥品警戒系統的建立和維護並準備可疑不良反應報告，遞交給主管當局；
（13）應當確定所有關於可疑不良反應和可疑嚴重副反應的相關資訊都得到了主管當局的重視；
（14）應當保留所有共同體內部或外部的可疑不良反應發生率的詳細記錄；
（15）應當遵守公眾關注的藥品警戒方面資訊溝通的規定；
（16）應當擁有乙個科學的服務部門掌握有關藥品的科研資訊；
（17）應當遵守適當的規定，進行藥品的廣告宣傳；
（18）應當告知任何禁止或限制的當局，已經在成員國上市的藥品被當局強制使用；
（19）應當保留所有藥品檔案特別是與臨床試驗有關的檔案，並進行存檔；
（20）參考chmp中主管當局分歧決定或者涉及共同體利益的一些案例，mah可能有機會以口頭或者書面的形式發表自己的看法；
（21）對於免疫學藥品和人體血液、血漿製成品，mah應當遞交每一批的樣品和/或成品，並由國家實驗室或指定的實驗室進行檢查；
（22）應當確定參與同情性用藥的患者已經在上市許可和上市之間的時間段內使用過藥品。
8．mah的處罰
為了確保與藥品上市許可相關的義務得到有效的執行，在emea的要求下，ec/658/2007（ec/726/2004處罰條款的補充）授權委員會對mah違反規定、未完全履行義務的行為進行經濟上的處分等。就違反指令規定的相關義務而言，在違法行為可能有重大的社會健康關聯性或者共同性（此特點發生在多個成員國或者對多個成員國有影響），或者涉及歐盟利益的情況下，對mah實行財物處罰的條款規定如下：
（1）根據指令所提供的程式，當mah違法時，委員會可以處以不超過其在上一年營業額5%的罰金。
（2）非合作：當mah有意或無意進行下列違法行為時，委員會可以處以不超過mah在上一年營業額0.5%的罰金：
不遵守法律規定採用的調查措施；為符合法律規定採用的調查措施而提交不正確或誤導他人的資料；不遵守法律對資料的要求；為符合法律規定對資料的要求，提交不正確或誤導他人的資料。
當mah繼續保持非合作關係，委員會可以對其施以定期付款處罰，付款每天不超過mah在上一年營業中平均日營業額的0.5%。
9．對生產許可人的要求及生產許可人的責任
歐盟的2001/83/ec指令中要求所有藥品生產（包括出口藥品的生產）都必須獲得生產許可。此外，藥品的全部和部分，以及分裝、包裝和展示等所有工序也應獲得生產許可。成員國主管部門只有在確定依法提交的所有申請材料真實可靠時才頒發生產許可，且該生產許可只適用於該申請所涉及的生產廠房以及相應生產的藥品和劑型。
歐盟為了確保符合2001/83/ec指令第41條涉及的要求，生產許可應在授權批准時或以後的一段時間內完成一定義務的前提下做出。
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9 班主任要細心觀察學生，及時發現問題，耐心細緻的做學生的思想工作，把問題消滅在萌芽狀態。有難以處理的問題首先向年級組匯報，年級組要及時向政教處匯報。班上發生的重大問題 如打架 離家或離校出走 人身意外傷害等 班主任必須在知曉事件後馬上 1小時內 向年級組 政教處匯報，知情不報者要承擔相應責任。10...
醞釀藥品上市許可人制度
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