個體化診療綜述
個體化診療是指個體化診斷+**，首先通過分子診斷區分個體差異性，然後進行個體醫療設計，採取優化的、針對性的**干預措施，使之更具有有效性和安全性。
以前，對於多數患相同疾病的不同病人，**方法是用相同的藥、標準的劑量，然而實際上不同病人在**效果、不良反應方面有很大的差異，有時候這種差異甚至是致命的。
隨著腫瘤基礎研究的進展，腫瘤臨床的應用型研究也有了嶄新的內容。靶向藥物(targeted medicine)是目前最先進的用於**癌症的藥物，它通過與癌症發生、發展所必需的特定分子靶點的作用來阻止癌細胞生長。靶向藥物**因其具有高度選擇性地殺死腫瘤細胞而不殺傷或很少損傷正常細胞的特點，毒***相對較小，有效地改善了患者的生活品質和**效果。
隨著高效、低毒的靶向藥物的陸續問市，促進了對惡性腫瘤的**朝著慢性疾病的**模式的改變，使腫瘤的**出現了曙光。然而，恰恰由於靶向藥物是針對特異性靶分子設計，所以用藥前，必須檢測患者是否存在對應的靶點，才能為臨床用藥提供指導，給適合的病人在適合的條件下使用適合的藥物。
另一方面，目前化療(chemotherapy)在腫瘤臨床**中仍佔70%，對於部分失去手術指徵的晚期癌症病人，化療往往是主要甚至唯一的**手段。化療是利用化學藥物殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤細胞生長繁殖或促進腫瘤細胞分化的一種**方式，由於化療藥物針對的是人體內快速增殖的細胞，除殺死腫瘤細胞外，人體內一些正常細胞也會受到不同程度的損傷，因此毒***較大。大量臨床研究證實，腫瘤細胞中與化療藥物作用或代謝相關的基因表達水平對化療的療效有重要的影響，相關基因表達水平的檢測是選擇化療藥物的必要依據和關鍵所在，是化療預期療效的重要保證，因此，化療也已進入個體化時代。
化療藥物
化療是指用化學合成藥物**，這些特殊的藥物可殺滅腫瘤細胞，有時稱為細胞毒藥物。
藥物進入血液，可以到達人體大多數組織。化療藥物可殺滅特定的細胞，尤其是快速增殖的細胞。這意味著腫瘤細胞受化療藥物影響最大，但人體一些正常細胞也會受到不同程度的損傷。
因此，乙個療程結束後通常有一段休息期，讓人體正常細胞進行自我修復，在下一次化療開始時，更多的腫瘤細胞經進一步**被殺滅。如此反覆**，經過幾個療程後，如果能最終殺滅所有腫瘤細胞，癌症就被**了。
下面簡單介紹六大類化療藥物的作用機制：
（1）鉑類藥物
鉑類藥物是對具有生物活性的含鉑配合物藥物的總稱，常用的有順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)和奧沙利鉑(oxaliplatin，也稱為草酸鉑)，是目前臨床上最常用的腫瘤化療藥物之一。其藥理作用主要是引起靶細胞dna鏈內和鏈間的交聯，阻礙dna合成與複製，從而抑制腫瘤細胞的生長。dna修復是鉑類化療耐藥性產生的主要機制之一。
（2）抗代謝類藥物
氟類藥物屬抗代謝類化療藥，是尿嘧啶的氟代衍生物，在細胞內轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5f-dump)從而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸(dump)甲基化為脫氧胸苷酸(dtmp)，從而影響
dna的合成。另外，它也能摻入rna中干擾蛋白質合成，從而起到抑制腫瘤細胞生長的作用。該類藥物包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脫氧氟尿苷以及具有化療靶向性的卡培他濱（希羅達）等，這些藥物在體內均轉化為5-fu。
吉西他濱(gemcitabine)是脫氧胞嘧啶核苷同系物，屬細胞週期特異性抗代謝類化療藥，主要作用於dna合成期（s期）的腫瘤細胞，同時也阻斷細胞增殖由g1期向s期過渡的程序。吉西他濱作為一種前藥在細胞內是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成活性代謝物dfdcdp和dfdctp。dfdcdp抑制核醣核苷酸還原酶(rr)，從而減少了dna合成的修復所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dctp），低水平的dctp逆轉了脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dfdctp更多的積聚。
dfdctp則與dctp競爭結合進入dna鏈，插入至dna鏈中脫氧胞苷的位點，並允許鳥苷與其配對，吉西他濱分子就被鳥苷「掩蔽」使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然後dna鏈合成停止，進而dna斷裂、細胞死亡，達到**腫瘤的目的。
（3）抗微管類藥物
抗微管類化療藥是作用於細胞微管，通過影響紡錘體形成，從而抑制細胞有絲**的一類廣譜化療藥。目前常用的抗微管類藥物主要有：紫杉醇、多西紫杉醇、長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱等。
紫杉醇可以促進微管聚合和穩定已聚合微管。在接觸紫杉醇後，細胞內會積累大量微管，從而干擾細胞的各種功能，特別是使細胞**停止，從而起到抗腫瘤效果。多西紫杉醇的藥理機制與紫杉醇相似。
長春鹼抑制微管蛋白的聚合，而妨礙紡錘體微管的形成，使核**停止於中期。長春新鹼的藥理作用與長春鹼相似。
（4）烷[烴]化劑
烷[烴]化劑化療藥是一種很強的化合物，可與細胞中的多種有機物如dna、rna或蛋白質的親核基團結合，以烷基取代這些基團的氫原子，使這些對生命有重要意義的生化物質不能進行正常代謝。
（5）細胞毒素抗生素
博萊黴素/爭光黴素，具有廣譜抗癌作用，能與dna結合，這種結合一部分系通過嵌合機制，但並不影響核酸的二級結構，可使dna分子發生單鏈或雙鏈斷裂。
放線菌素d/更生黴素，可阻止mrna的合成，但不能阻止dna的複製。屬細胞週期非特異性藥物。
（6）拓撲異構酶i/ ii抑制劑
伊立替康（lrinotecan/cpt-11/開普拓），是全球首個獲批准用於一線**轉移性結直腸癌的拓撲異構酶抑制劑，具有廣譜的抗癌活性，是最普遍的化療處方藥之一。伊立替康在體內轉化為sn-38，抑制ⅰ型dna拓撲異構酶，從而破壞dna複製轉錄，達到抗腫瘤目的。
以egfr訊號通路為靶點的藥物
目前，針對egfr所開發的分子靶向藥物主要分兩類:
1）小分子酪氨酸激酶抑制劑(tki)，如吉非替尼（gefitinib，也稱為易瑞沙/iressa，阿斯利康）和厄羅替尼（erlotinib，也稱為特羅凱/tarceva，羅氏製藥)，抑制egfr胞內區酪氨酸激酶活性；
2）單轉殖抗體(mab)，如西妥昔（cetuximab，也稱為愛必妥/erbitux，默克公司）和帕尼單抗（panitumumab，也稱為維克替比/vectibix，安進公司)，與egfr胞外區結合，阻斷依賴於配體的egfr 活化。上述藥物通過不同途徑阻斷egfr介導的細胞內訊號通路，從而抑制腫瘤生長、轉移和血管生成，並促進腫瘤細胞凋亡，提高放化療敏感性。
吉非替尼（易瑞沙）
生產企業：英國阿斯利康公司
英文名：gefitinib tablet、iressa、zd1839
吉非替尼是一種新型的小分子量腫瘤**藥物，其作用機制主要是通過抑制egfr自身磷酸化而阻滯傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，實現靶向**。
2023年2月，易瑞沙經國家食品藥品監督管理局批准正式在中國上市，用於**既往接受過化學**的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌。繼此適應症後，2023年11月，易瑞沙在中國又獲准用於**表皮生長因子受體酪氨酸激酶(egfr-tk)基因具有敏感突變的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線**。
據此，易瑞沙被正式批准用於區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌一線、二線和三線的**。
適應症：適用於表皮生長因子受體酪氨酸激酶(egfr tk)基因具有敏感突變的區域性晚期或轉移性非小細胞(nsclc)患者的一線**；適用於**既往接受過化學**的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌(nsclc)，既往化學**主要是指鉑劑或多西他賽**。
作用機制：
競爭egfr-tk催化區域上atp結合位點，阻斷其訊號傳遞；
抑制有絲**原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡；
抑制腫瘤血管生成。
厄洛替尼（特羅凱）
生產企業：羅氏公司roche pharma（schweiz）ltd.
英文名：tarceva、erlotinib hcl tablets
特羅凱可特異性地針對腫瘤細胞作用，抑制腫瘤的形成和生長。它是一種小分子化合物，可抑制人表皮生長因子受體(egfr)的訊號傳導途徑；是表皮生長因子（又可稱her1）訊號傳導通路的關鍵組分，在多種腫瘤細胞的形成及生長中都扮演了重要的角色。特羅凱通過抑制酪氨酸激酶活性的方式來抑制腫瘤生長。
適應症：特羅凱用於兩個或兩個以上化療方案失敗的區域性晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線**。一線**晚期非小細胞肺癌時需檢測egfr突變情況，有敏感突變時可以使用；此外，特羅凱聯合吉西他濱**進展性胰腺癌。
西妥昔單轉殖抗體（愛必妥erbitux、cetuximab）
生產企業：德國默克雪蘭諾公司
愛必妥（西妥昔單抗）是第乙個獲准上市的靶向單轉殖抗體，用於**轉移性結直腸癌，大腸癌。在轉移性結直腸癌的一線**中，愛必妥與folfox聯合應用達到了迄今報道的最高緩解率(81%)。
愛必妥(erbitux，imc-c225)是2023年2月fda批准上市的抗egfr人/鼠嵌合單轉殖抗體。愛必妥與放療結合用於**區域性區域性早期頭頸部鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck，scchn)，與伊立替康合用**egfr突變陽性、伊立替康化療無效的轉移性結直腸癌。
愛必妥特異性地與正常細胞和腫瘤細胞膜表面egfr結合，競爭性抑制egf和tgfα等配體與egfr 的結合。愛必妥與egfr結合阻斷磷酸化和與受體相關激酶的啟用，從而抑制細胞生長，誘導凋亡，減少
基質金屬蛋白酶和血管上皮生長因子的產生。愛必妥還可以使細胞膜表面的egfr內化，表達量下調；增強腫瘤細胞對伊立替康等化療藥物和放療的敏感性，抗腫瘤效果比單獨使用化療或放療有所增強。
由於愛必妥通過競爭性抑制egf和tgfα等配體與egfr的結合，從而達到抑制細胞生長，誘導凋亡。但是如果患者存在egfr訊號通路下游的k-ras基因啟用突變或b-raf基因啟用突變，使用愛必妥幾乎沒有效果。
帕尼單抗（panitumumab）
生產企業：安進公司及其合作夥伴abgenix公司
結直腸癌**藥vectibix（panitumumab、帕尼單抗）是第乙個完全人源化的單轉殖抗體，其靶向作用於表皮生長因子受體(egfr)。2023年底，安進公司及其合作夥伴abgenix公司共同向fda提交了該產品的生物製劑許可申請，用於**化療失敗後的轉移性結直腸癌。
帕尼單抗是一種由xenomouse技術生產的完全人源igg2抗egfr單轉殖抗體，無鼠源蛋白。帕尼單抗於2023年9月被fda批准上市，與氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康合用或在化療後用於**egfr陽性的轉移性直結腸癌。
與其它抗egfr抗體一樣，帕尼單抗的作用機制也是通過阻斷egf和tgfα與腫瘤細胞上egfr的結合，誘導egfr的內化，進而消除egfr介導的細胞效應。有研究表明，無論是高表達或低表達egfr的腫瘤，帕尼單抗都能夠有效抑制其生長。但是如果患者存在egfr訊號通路下游的k-ras基因啟用突變或b-raf基因啟用突變，使用帕尼單抗幾乎沒有效果。
泰欣生（nimotuzomab）
生產企業：百泰生物藥業****
nimotuzomab（泰欣生，hr3）通用名為重組人源化抗人表皮生長因子受體單轉殖抗體，是2023年4月獲sfda批准的我國第乙個人源化單轉殖抗體藥物，與放療聯合用於**egfr陽性的ⅲ/ⅳ鼻咽癌。
泰欣生具有與egfr結合的高親和力(kd=10-9mol/l)，體內外實驗證明泰欣生有抗細胞增殖和抗血管生成作用，並且能夠促進細胞調亡，阻滯細胞週期停留在g1/s期。但是如果患者存在egfr訊號通路下游的k-ras基因啟用突變或b-raf基因啟用突變，使用泰欣生幾乎沒有效果。
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