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藥物生殖毒性研究技術指導原則
二○○六年十一月
一、概述
生殖毒性研究（reproductive toxicity study）是藥物非臨床安全性評價的重要內容，它與急性毒性、長期毒性、遺傳毒性等毒理學研究有著密切的聯絡，是藥物進入臨床研究及上市的重要環節。
藥物生殖毒性研究技術指導原則
二○○六年十一月
一、概述
生殖毒性研究（reproductive toxicity study）是藥物非臨床安全性評價的重要內容，它與急性毒性、長期毒性、遺傳毒性等毒理學研究有著密切的聯絡，是藥物進入臨床研究及上市的重要環節。擬用於人體的藥物，應根據受試物擬用適應症和作用特點等因素考慮進行生殖毒性試驗。
在藥物開發的過程中，生殖毒性研究的目的是通過動物試驗反映受試物對哺乳動物生殖功能和發育過程的影響，**其可能產生的對生殖細胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發育、出生後發育的不良影響。生殖毒性研究在限定臨床研究受試者範圍、降低臨床研究受試者和藥品上市後使用人群的用藥風險方面發揮重要作用。
本指導原則適用於中藥、天然藥物和化學藥物的生殖毒性研究。
本指導原則重點闡述動物生殖毒性試驗中動物、給藥劑量、給藥方法、試驗方案選擇的基本原則，並介紹一些常用的試驗方案；對所獲得資料進行分析及評價要求；以及所涉及的科學原理與背景。
二、基本原則
（一）實驗管理
藥物的生殖毒性試驗屬於非臨床安全性評價研究，根據《中華人民共和國藥品管理法》的規定，必須執行《藥物非臨床研究質量管理規範》。
（二）具體問題具體分析
生殖毒性試驗的設計，應在對受試物認知的基礎上，遵循「具體問題具體分析」的原則。應根據受試物的結構特點、理化性質、已有的藥理毒理研究資訊、適應症和適用人群特點、臨床用藥方案等選擇合理的試驗方法，設計適宜的試驗方案，並綜合上述資訊對試驗結果進行全面分析評價。
（三）隨機、對照、重複生殖毒性試驗應符合一般動物試驗的基本原則，即隨機、對照和重複。
三、基本內容
（一）總體考慮
1、受試物
1.1 中藥及天然藥物
生殖毒性試驗的受試物應能充分代表臨床研究受試物或上市藥品，因此受試物應採用製備工藝穩定、符合臨床研究質量標準規定的樣品，一般用中試樣品，並註明受試物的名稱、**、批號、含量（或規格）、儲存條件及配製方法等。如不採用中試樣品，應有充分的理由。如果由於給藥容量或給藥方法限制，可採用原料藥進行試驗。
試驗中所用溶媒和/或輔料應標明批號、規格及生產廠家。
1.2 化學藥物
生殖毒性試驗的受試物應採用製備工藝穩定、符合臨床研究用質量標準規定的樣品，並註明受試物的名稱、**、批號、含量（或規格）、儲存條件及配製方法等，並附有研製單位的自檢報告。所用輔料、溶媒等應標明批號、規格和生產廠家，並符合試驗要求。
2、受試物藥代動力學研究
在開始生殖毒性試驗前，掌握一些受試物藥代動力學方面的資訊，對於是否應進行動物種屬選擇、試驗設計與給藥方案的調整等有重要提示作用。這些藥代動力學資訊可能**於非妊娠或非哺乳期動物。在進行結果評價時，可能有必要進一步研究妊娠或哺乳期動物的藥代動力學情況。
（注釋1）
3、試驗系統
3.1 實驗動物
應採用哺乳動物進行生殖毒性試驗。在選擇動物種屬和品系時，應考慮動物的背景資料、實用性、與人的相關性等。應從受試物、採用的試驗方案和闡明試驗結果的角度考慮所選擇動物種屬和品系的優缺點（注釋2）。
通常應採用與其他毒理學試驗相同的動物種屬和品系，這樣與其他毒理學試驗結果具有可比性，並可能避免進行過多的預試驗。大鼠實用性好、與其他試驗結果的可比性高並已積累了大量的背景資料，因此可作為生殖毒性試驗首選的齧齒類動物。
在胚胎-胎仔發育毒性研究中，一般還需要採用第二種哺乳動物，其中家兔已積累了豐富的背景資料，且容易獲得和實用，因此家兔為優先選用的非齧齒類動物。家兔不適合時，可根據具體情況，選擇另一種可替代的非齧齒類動物或第二種齧齒類動物。
通常選用年輕、性成熟的成年動物，雌性動物未經產。個體動物初始體重不應超出平均體重±20%。動物應符合國家有關規定的等級要求，**、品系、遺傳背景清楚，並具有實驗動物質量合格證。
3.2 其他試驗系統
其他試驗系統指哺乳動物或非哺乳動物的細胞、組織、器官，體外或體內培養體。這些系統的試驗結果有助於作用機理的分析，但它們缺乏發育過程的複雜性以及母體與生長機體（胚胎）間動態的相互變化。這些系統不能明確排除某一作用，也不能對其危險性/暴露情況進行推測。
這些試驗系統尚不能替代目前生殖毒性試驗常用的整體動物（注釋3）。
4、給藥
4.1 劑量選擇
4.1.1 中藥及天然藥物
可根據已有的研究資料（藥理、急性毒性和長期毒性、藥代動力學研究）或預試驗以及受試物的理化性質和給藥途徑來進行劑量設計。為觀察量效關係，至少應設三個劑量組，必要時可增加劑量組。高劑量應出現一些輕微的母體毒性反應，或為最大給藥量/最大耐受量。
低劑量應為生殖毒性方面的「未觀察到不良反應的劑量水平（noael）」。
4.1.2 化學藥物
可根據已有的研究資料（藥理、急性毒性和長期毒性、藥代動力學研究）或預試驗以及受試物的理化性質和給藥途徑來選擇高劑量，高劑量範圍內應該出現一些輕微的母體毒性反應，在大多數情況下，1g/kg/天為最大給藥限量。低劑量應為生殖毒性方面的noael。高劑量與低劑量間根據具體情況可設計1～2個劑量，以觀察可能的劑量反應關係。
（注釋4）
4.2 給藥途徑
一般情況下，給藥途徑應與臨床擬用途徑一致。如果擬用途徑有多種，若研究提示不同給藥途徑的藥代動力學特點（包括分布）類似，建議採用暴露量較高的給藥途徑。此外，腹腔注射時可能會對子宮或胎仔產生直接作用，故採用妊娠動物進行試驗時，一般不用該途徑。
（注釋5）
4.3 給藥頻率
通常每天給藥1次。但應參考藥代動力學引數、預期臨床給藥情況增加或減少給藥次數。
4.4對照組
應設賦形劑對照組，其給藥途徑、頻率應與受試物組相同。當賦形劑可能產生作用或影響受試物的作用時，應另設空白對照組。
此外，根據具體情況考慮是否設陽性對照組，如新的動物系統、較長時間未進行過試驗、新的試驗設施等。
（二）試驗方案
1、試驗方案選擇的一般考慮
在選擇試驗方案時，應借鑑受試物已有的或同類藥物的藥理、毒理和藥代動力學資料，特別是在生殖毒性方面的資訊。建議優先考慮採用較為成熟的試驗設計方案。對大多數藥物而言，三段試驗方案（常用的試驗方案）通常比較合適，能夠識別有可能發生損害的生殖發育階段。
但根據具體藥物情況的不同，也可選擇其他能充分反映受試物生殖毒性的試驗方案（注釋6），如單一試驗設計或兩段試驗設計等。無論採用哪種試驗方案，各段試驗之間（給藥處理）不應留有間隔，並可對生殖過程的各階段進行直接或間接評價。應說明所選擇試驗方案的合理性。
當觀察到某一作用時，應根據具體情況進行進一步的後續試驗，以明確其毒性的性質、範圍和原因等，包括判斷其劑量-反應關係，以有助於風險評估，並有助於區分給藥所致影響與偶發情況（注釋7）。
聯合進行多項生殖毒性試驗時，應注意在動物成年期和從受孕到幼仔性成熟的發育各階段給藥。為發現給藥所致的速發和遲發效應，試驗觀察應持續乙個完整的生命週期，即從某一代受孕到其下一代受孕間的時間週期。為方便試驗，可將乙個完整生命週期過程分成以下幾個階段（注釋8）：
a. 從交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的發育和成熟、交配行為、受精）。
b. 從受孕到著床（成年雌性生殖功能、著床前發育、著床）。
c. 從著床到硬顎閉合（成年雌性生殖功能、胚胎發育、主要器官形成）。
d. 從硬顎閉合到妊娠終止（成年雌性生殖功能、胎仔發育和生長、器官發育和生長）。
e. 從出生到離乳（成年雌性生殖功能、幼仔對宮外生活的適應性、離乳前發育和生長）。
f. 從離乳到性成熟（離乳後發育和生長、獨立生活的適應能力、達到性成熟的情況）。
2、常用的試驗方案
常用的試驗方案相當於對下述各階段影響的聯合研究：生育力和早期胚胎發育、胚胎-胎仔發育、圍產期發育（包括母體功能）。
2.1生育力與早期胚胎發育毒性試驗（i段）
2.1.1試驗目的
包括上述生命週期的a階段和b階段，對雌雄動物由交配前到交配期直至胚胎著床給藥，以評價受試物對動物生殖的毒性或干擾作用。評價內容包括配子成熟度、交配行為、生育力、胚胎著床前階段和著床等。對於雌性動物，應對動情週期、受精卵輸卵管轉運（tubal transport）、著床及胚胎著床前發育的影響進行檢查。
對於雄性動物，應觀察***官組織學檢查方法可能檢測不出的功能性影響(如性慾、附睪精子成熟度等)。
2.1.2動物選擇
至少採用一種動物，推薦用大鼠。動物數應滿足資料分析的需要，通常大鼠不少於20只/性別/組（注釋9）。
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