二膦酸鹽**骨質疏鬆症的臨床觀點
摘要骨質疏鬆症是一種常見的骨骼疾病，其特徵是骨強度降低，骨折風險增加。骨質疏鬆性骨折是骨質疏鬆症患者大量致病、致殘和高醫療費用的原因。骨質疏鬆症的**方法已被證明能增加骨強度，降低骨折風險。
二膦酸鹽藥物（天然無機焦膦酸鹽穩定類似物）是最常用於**骨質疏鬆症的藥物。二膦酸鹽包括乙個共同的化學結構基礎，通過側鏈的變化，產生不同的藥理作用，如表現對骨礦鹽親和力或對破骨細胞的吸收抑制作用。許多二膦酸鹽類藥物的臨床資料關於起效時間和偏移的影響的不同都取決於這些不同的藥理特性。
二膦酸鹽類藥物可以口服或靜脈注射，有效劑量範圍寬和給藥間隔可以很長。隨機安慰劑對照的臨床試驗表明，二膦酸鹽可減少絕經後骨質疏鬆症患者的骨折風險的，並且十分安全。臨床使用二膦酸鹽**骨質疏鬆症面臨的挑戰包括為保證正確使用二膦酸鹽並達到期望的效果，如何為患者選擇正確的開始服藥時間、使用何種二膦酸鹽以及如何監督藥物使用過程，如何確定何時停藥，如何處理患者***、可能出現的***及對***的恐懼等。
使用二膦酸鹽**患者時應該權衡這些問題。
介紹骨質疏鬆症是一種常見的全身性骨骼疾病，可發生骨折而導致嚴重臨床後果。它的特點是低骨密度(骨密度)和骨質量差,從而導致骨強度減少,骨折風險增加。據估計,全世界有超過2億人患有骨質疏鬆症,其中包括美國,歐洲和日本在內的7500萬人。
脊椎和髖部的骨質疏鬆性骨折與增加的發病率和死亡率有關。骨質疏鬆症可以很容易通過雙能x線吸收儀(dxa)測量骨密度，並使用世界衛生組織(who)制定的分類診斷系統中由國際臨床測量協會（iscd）建立的用於質量控制和臨床應用的標準來診斷。使用臨床骨折的危險因素和骨密度檢查結果，運用由世衛組織與其他組織合作（包括iscd）的電子演算法如frax來評估骨折風險是可行的。
臨床實踐指南基於一項效用模型中的成本值。該效用模型使用大量的不同國別的，社會經濟假設和死亡率資料，用於鑑定藥物**以減少骨折風險水平十分有效。藥物**以其優良的利益-風險比被證實可以降低骨折風險，並被廣泛接受。
**骨質疏鬆症最常用的藥物是二膦酸鹽類。二膦酸鹽是天然無機焦膦酸鹽的類似物，是骨吸收過程的內源性抑制劑，已經在包括血漿、尿液和滑液的體液中發現。焦膦酸鹽是聚膦酸鹽的最簡單的形式,抑制鈣鹽的結晶。
聚膦酸鹽被用作水軟化劑,其工業用途還包括作為洗衣粉和石油滷水中的防鏽新增劑。無機焦膦酸鹽,作為內生的水軟化劑可抑制軟組織鈣化過程和骨吸收過程。包括乙個氧原子連線兩個膦酸基團(p-o-p結構)結構和乙個碳原子連線兩個膦酸基(p-c-p結構)。
二膦酸鹽的p-o-p結構可耐化學侵蝕和酶法水解從而形成乙個穩定可吸收的分子，在口服時避免代謝。在2023年二膦酸鹽首次由德國化學家合成, 2023年，依替膦酸鈉,一種沒有氧連線結構的二膦酸鹽被合成出來。這類藥物的特點是對骨羥磷灰石類物質的強大的親和力、骨骼半衰期長,抑制骨吸收作用。
二膦酸鹽已用於臨床**骨代謝疾病,包括異位骨化,成骨不全症,惡性腫瘤的高血鈣症,佩吉特氏骨病, 轉移性骨瘤,多發性骨髓瘤。這次回顧的重點是含四氮的二膦酸鹽，阿崙膦酸鈉,利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸鈉,用於**絕經後骨質疏鬆症患者。徹底了解其藥理特性、功效和安全性可能會增加骨質疏鬆症患者的臨床**的效果。
化學結構、藥理性質和作用機理
膦酸鹽對羥磷灰石的親和力和對骨吸收抑制的效果可由特定的中心碳原子相連r1和r2側鏈（p-c-p核心結構）來調整。r1取代基的羥基(-oh)或主氨基(- nh2)集團的變化可加強對羥磷灰石的連線,改變對羥磷灰石的親和力。同樣地，在r2基團上的結構多樣性變化又與抑制骨吸收能力的差異有關。
無論是口服或靜脈注射,二膦酸鹽大約有50%的生物可利用性：它迅速融入骨中,其餘部分以原型通過腎臟過濾排洩並被近端小管重吸收。在藥物動力學研究中，使用量數構成法,可以的得知二膦酸鹽對羥磷灰石的親和力從最高到最低排序為唑來膦酸鹽 > 阿崙膦酸鈉 > 伊班膦酸鈉 > 利塞膦酸鈉。
親和力的差異可能會導致藥物吸收的不同和骨中保留量、擴散量,骨中釋放和再吸收量的不同。反過來,這些因素可能會影響開始二膦酸鹽**時抑制骨吸收效應的出現率和中斷**後藥效喪失率。這個概念是由臨床資料,比如一對一的臨床藥效試驗顯示。
使用阿崙膦酸鈉相比利塞膦酸鈉，可以更快、更高的減少骨代謝標誌物,以及更大的骨密度漲幅變化。靜脈注射單位劑量的唑來膦酸鹽可有效抑制骨中骨吸收持續至少1年,口服利塞膦酸鈉**3年後停藥，1年後抑制骨吸收的作用不再明顯。一些使用阿崙膦酸鈉持續5年**的藥效可以再持續5年。
在骨表面附著以後,二膦酸鹽被破骨細胞攝取,從而抑制破骨細胞功能和存活。不含氮的膦酸鹽(如依替膦酸鈉,氯膦酸二鈉，替魯膦酸二鈉)通過產生有毒的三膦酸腺苷(atp)類似物誘導破骨細胞凋亡發揮它們抑制骨吸收的效應的。含氮膦酸鹽抑制骨吸收過程通過不同的作用機制。
它們進入破骨細胞胞液後，通過抑制甲羥戊酸途徑中的關鍵酶焦磷酸尼法酯合酶( fpps)活性, 造成小gtp酶訊號蛋白的異戊烯化（翻譯後修飾）減少。從而破壞破骨細胞用於連線骨表面和骨吸收所必須的細胞膜皺褶緣，同時也抑制溶酶體酶的釋放導致酸化障礙,從而影響破骨細胞的功能和存活。體外和體內研究表明, 抑制fpps和抑制骨吸收的從最高到最低的效力等級排序為：
唑來膦酸鹽 > 利塞膦酸鈉》伊班膦酸鈉 > 阿崙膦酸鈉。在r2基團引入雜環(唑來膦酸鹽利塞膦酸鈉) 比氨基烷基化的二膦酸鹽展示更大的效用。
口服膦酸鹽通過胃腸道吸收甚少,即使在理想的環境一般<1%。因此建議他們採取在頭天晚上迅速以一杯白開水服用藥物,在30分鐘(阿崙膦酸鈉利塞膦酸鈉)或60分鐘(伊班膦酸鈉)後追加一次。為了減少藥物接觸的食道,減少胃腸道***的風險,也建議病人在追加劑量過程中保持直立位。
功效相關的前瞻性隨機安慰劑對照臨床試驗（rcts）已經證明規律服用阿崙膦酸鈉，利塞膦酸鈉,伊班膦酸鈉,可降低絕經後骨質疏鬆女性椎骨骨折風險, 每12個月注射一次唑來膦酸鹽對比間歇的每週口服阿崙膦酸鈉、每週口服利塞膦酸鈉、每月口服利塞膦酸鈉對骨密度具有相同的影響。每月口服伊班膦酸鈉和每三個月靜脈注射伊班膦酸鈉與骨密度相關反應優於每日口服給藥。相關的顯示與阿崙膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鹽能降低椎體以外骨的骨折風險。
同時前瞻性隨機安慰劑對照臨床試驗（rcts）觀察到使用阿崙膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鹽後髖部骨折風險顯著減少。在因果分析中，使用伊班膦酸鈉**一小群的股骨頸基底t值< -3.0的高風險女性椎體以外骨的骨折的風險大為降低。
四組伊班膦酸鈉臨床試驗資料的meta分析顯示能相比，現有臨床實踐中試驗中伊班膦酸鈉的使用劑量相比試驗中2.5毫克每日口服劑量能更有效減少椎體以外骨的骨折的風險。
儘管前瞻性隨機安慰劑對照臨床試驗 rcts 已經證實了二膦酸鹽的抗骨折功效,其有效性在臨床實踐中已經被藥物**過程中極差的依從性和持續性所限制。一些病人錯誤地服用服用二膦酸鹽。大約50%的患者開始口服二膦酸鹽12個月後不再服用。
患者不能正確地口服二膦酸鹽可能因為他們沒有獲得適當的醫囑,不記得醫囑,或者不理解複雜的給藥方法的理由。患者因為***，自覺的***、對***的恐懼、花費、對藥物的不信任,或與開處方的醫生有不同的看法而無法繼續服藥。相比良好的依從性和永續性，依從性和永續性差的人擁有很小的骨密度改善,更高的骨折風險，和更多的醫療費用。
努力改善二膦酸鹽**的臨床結果應包括延長給藥間隔。
安全性對開具藥物的醫生和和服用藥物的患者來說，骨質疏鬆症**的安全是乙個重大的問題,。在用膦酸鹽或安慰劑**對照試驗中，相關的不良事件報道一般來說都比較溫和和相似。然而,隨著數以百萬計的這些藥物的處方運用於臨床實踐,對於安全性的關注大大提公升。
非常罕見的不良事件直到藥物批准多年後可能都並不明顯,。潛在的***往往是最初作為案例在醫學期刊報告,有時候沒有明確的因果關係，也沒有證據能表明服用藥物的患者例數與***報道例可以成比例,也沒有相關資料說明患者沒有服用藥物但卻出現類似症狀的的風險值。新聞**報道這些報告時大部分很少考慮利益和潛在危害。
胃腸道不耐受
在動物試驗中，口服膦酸鹽**已被證明科在胃內酸性環境環境,和先前的食管激動中可導致上消化道損傷, 特別是重複的每日給藥。二膦酸鹽的胃腸道毒性與可能是區域性的反應而不是乙個系統反應。因為這些藥物可迅速固定於骨並吸收,通常胃腸道反應只發生在吸收前在胃腸道的高濃度狀態下。
在前瞻性隨機安慰劑對照臨床試驗中, 二膦酸鹽**組對比對照組關於胃腸道不良事件報道並沒有區別。然而, 對臨床患者觀察性研究表明,約20%的患者可能出現胃腸道反應，也許部分原因在於不當藥品的使用、報告偏見、原有的胃腸道疾病,或藥物本身的胃腸道毒性。患者有上消化道疾病如食管狹窄、賁門失弛症或胃食管返流疾病不應該接受口服膦酸鹽**。
靜脈用膦酸鹽**尚未報道會增加胃腸道***。
食道癌2023年,乙份醫學雜誌的讀者來信報道, 食品藥品監督管理局收到了的乙份關於23名因服用阿崙膦酸鈉導致食道癌患者的報道。另外有歐洲和日本的31例因使用阿崙膦酸鈉或其他口服膦酸鹽導致食道癌患者被報道。報告並沒有提供關於未使用二膦酸鹽而患有食道癌患者與使用二膦酸鹽而沒有患食道癌患者的期望比值的資料。
從歐洲國家註冊資料和在美國醫療保險索賠資料顯示二膦酸鹽使用和食道癌之間不存在聯絡。需要更多的資料來充分評估二膦酸鹽使用和食道癌之間可能的聯絡,目前沒有證據支援它們有因果關係。
頜骨骨壞死
2023年首次有了服用二膦酸鹽與頜骨骨壞死(onj)之間關係的報道, 因頜面部區域內外露的骨頭8周仍骨不癒合而被醫療服務機構鑑定為骨壞死。患者曾使用二膦酸鹽且並未在顱麵區進行放射**病史。大多數報告病例(約95%)在癌症患者接受高劑量靜脈膦酸鹽用於**和預防癌症相關的骨病。
在一項涉及超過60000名長期使用二膦酸鹽**骨質疏鬆症患者的臨床試驗中,並沒有頜骨骨壞死的情況。從乙個大型關於唑來膦酸鹽的回顧性研究的資料顯示，**組中乙個懷疑頜骨骨壞死被診斷，同樣的情況在安慰劑組也發生一例。接受二膦酸鹽**骨質疏鬆症的病人，頜骨骨壞死的風險估計在萬分之一到十萬分之一。
沒有證據表明靜脈注射二膦酸鹽**骨質疏鬆症比口服二膦酸鹽的**帶來更大的風險。二膦酸鹽使用和頜骨骨壞死之間的因果關係尚未明確,雖然它似乎是可信的,但即使這種關係的機制它存在，目前也還是是未知的。在大多數病人, **骨質疏鬆症減少骨折風險所帶來的益處遠遠超過微乎其微的發生頜骨骨壞死的風險。
低鈣血症
口服和靜脈使用二膦酸鹽將減少骨鈣流出,通常導致血清鈣小幅降低，並導致血漿甲狀旁腺激素代償性增加。在患者接受靜脈唑來膦酸**的病人中有0.2%發生無症狀的可自行糾正的低鈣血症(即血清鈣水平低於7.
5 mg / dl)。有症狀的低鈣血症很少發生，但一旦發生可能危及生命,需要住院**。靜脈給藥比口服給藥更容易發生低鈣血症。
低鈣血症更有可能發生在缺乏維生素d,甲狀旁腺功能受損,腎功能受損,骨佩吉特氏病的患者身上。除非**查明、血清低鈣水平得到糾正，低鈣血症的患者不應使用二膦酸鹽**。
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關鍵詞 老年骨質疏鬆性椎體壓縮骨折多節段椎弓根固定脊柱融合術老年骨質疏鬆性椎體壓縮骨折 ovcf 是指由於骨質疏鬆症造成骨組織內鈣的逐漸丟失引起骨密度和骨強度的降低，造成椎體單發和多發壓縮。隨著社會的老齡化，骨質疏鬆症的患者逐年上公升。由於認識上的問題，過去脊柱骨折常常因忽略而被漏診，而實際上骨質疏...
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