知識介紹
郭曉昕１，元英進２，曹立亞１，趙廣榮２，任德鋒２，吳曄１，任經天１，程魯榕１，張承緒１（１．國家食品藥品監督管理局藥品評價中心，北京１０００６１；２．天津大學化工學院製藥工程系，天津３０００７２）
中圖分類號：ｒ９６５．１文獻標識碼：ａ文章編號
近乙個世紀以來，藥品療效的評價基本按醫學統計方法進行，為患者用藥提供了依據【ｌｊ。近年興起的循證評價為全球所接受，為充分認識藥品的安全性和療效提供了更為有力的依據…２。藥品上市後再評價是一項複雜的系統工程引３，涉及眾多學科和眾多社會因素。
日本已對近２萬個品種進行了再評價ｈ］，我國也有大量的品種需要評價。在依託傳統評價方法的基礎上，如果能簡化評價的某個環節或規範評價方法，從技術管理角度快速有效地評價或比較不同藥物的療效，將會對藥品的再評價工作起到有益的推動作用。為探索新的評價方法，以簡便和規範地評價藥物療效，本實驗嘗試建立一種數學模型來評價和比較同一品種藥物在不同劑量下的療效。
人工神經網路朋州）作為乙個複雜非線性系統，能夠一致逼近任何連續函式，具有自學習、自組織和自適應、固有的並行結構和並行處理、知識的分布儲存、容錯性等功能和特點，在複雜系統的建模問題上表現出了它的優越性，在各領域已經獲得廣泛應用。其中多層前饋神經網路，是典型的人工神經網路模型之一，也是在應用上發展最早、用途最廣泛的一類神經網路模型，它具有乙個輸入層，乙個輸出層，中間可以有多個隱層，而且每層上的神經元數目可以任意給定（圖１）。它提供了描述複雜非線性對映和分類的一般性方法。
只要網路的規模足夠大，前饋神經網路可以以任意精度逼近緊集上任意的連續函式。在對輸入輸出樣本的學習訓練上，誤差反向傳播演算法（ｂｐ演算法）是一種典型的學習方法。該演算法的特點是：
神經元激勵特性可導；網路訓練前要求事先給出網路的隱層數目和隱層的隱節點數目；神經元之間的連線權為實數連線。該演算法是從幾何角度對網路進行學習，通過幾何構造方式，在輸入空間乙個乙個地鋪設分類超平面（對應乙個乙個的隱層神經元），從而獲得網路的結構和引數。筆者擬採用人工神經網路結構，建立鹽酸吡格列酮的人工神經網路評價模型，並與傳統方法進行比較和驗證。
１鹽酸吡格列酮再評價神經網路模型的構建
１．１資料評分
採用隨機、雙盲、安慰劑對照方法進行鹽酸吡格列酮臨床試驗，對採集到的臨床原始資料逐一評分。評分內容包括
輸人屢隱羼１隱層２輸出層
——＋——＋
圖１多層前饋神經網路模型結構
主要療效指標的評分和次要指標的評分，即糖化血紅蛋白（ｈｂａｌｃ）、三醯甘油（』ｍ）、總膽固醇（１１ｃ）、高密度脂蛋白（ⅷ）ｌ）、低密度脂蛋白（ｌｄｌ）。藥物的**評價受許多因素影響，如基線值、指標的控制程度、個體差異等。評分標準是根據基礎值和**結果的數值綜合評價。
基礎值在評分標準中佔相當比重，因為基礎值接近正常值，**的難度加大，基礎值與正常值空間大時，**相對容易，因此評分應根據該**特點進行調整。為了便於評分，糖化血紅蛋白的評分採用１０分標準，三醯甘油為２０分標準，總膽固醇為２０分標準，高密度脂蛋白為５分標準，低密度脂蛋白為１０分標準。
原始資料與評分建立了一一對應關係後，建立人工神經網路評價模型。
１．２鹽酸吡格列酮人工神經網路評價模型的構建
ｍａｔｉａｂ作為國際公認最優秀的數學應用軟體，它集數值分析、矩陣運算、訊號處理和圖形顯示於一體，可以直觀、方便地進行分析、計算及**工作ｂｊ。我們用神經網路工具箱№ｏｊ提供的函式對網路進行初始化、**和訓練。設定網路輸人向量的取值範圍為［一１，＋１］；神經網路各層神經元結構為各層神經元的傳輸函式依次為尹其中傳輸函式的作用是將值域在（一∞，＋＊）的輸入對映到值域為［一１，＋１］的輸出；而對輸出層採用線性傳輸函式，以保證輸出的範圍。
網路訓練函式採用傳統的基本梯度下降法ｔ試ｎｇｄ。在物件向量中指定網路訓練的目標均方差為０．０１，達到目標均方差後，訓練過程自動終止。
用訓練好的神經網路對各項指標評分進行**，得到糖化血紅蛋白（圖２）、三醯甘油（圖３）、總膽固醇（圖４）、高密度脂蛋白（圖５）和低密度脂蛋白（圖６）評價結果。
作者簡介：郭曉昕，女，高階工程師萬方資料
萬方資料
圖２糖化血紅蛋白評價模型是用來評價鹽酸吡格列酮的降糖作用強度。糖化血紅蛋白變化率大於０時，模型反映藥物無效；當指標變化率在０至一１之間，模型反映藥物降糖有效，且作用強度與指標變化率密切相關；當指標變化率趨向一１時，藥物作用達到理想效果。本模型較客觀也反映了臨床實際情況。
圖２糖化血紅蛋白評價模型
圖３三醯甘油評價模型是用來評價鹽酸吡格列酮對次要指標三醯甘油的作用強度。三醯甘油變化率大於０時，模型反映藥物無降膽固醇作用；三醯甘油變化率在０至一１之間，模型反映藥物降三醯甘油有效，且作用強度與指標變化率密切相關；當三醯甘油變化率趨向一１時，藥物作用較強。本模型較客觀反映了臨床實際情況。
指標變化率
圖３三醯甘油評價模型
圖４總膽固醇評價模型是用來評價鹽酸吡格列酮對次要指標總膽固醇的作用強度。總膽固醇變化率大於０時，模型反映藥物無降膽固醇作用；總膽固醇變化率在０至一１之間，模型反映藥物降總膽固醇有效，且作用強度與指標變化率密切相關；當總膽固醇變化率趨向一１時，藥物作用達到理想效果。本模型較客觀反映了臨床實際情況。
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圖４總膽固醇評價模型
圖５高密度脂蛋白評價模型是用來評價鹽酸吡格列酮對次要指標高密度脂蛋白的作用強度。高密度脂蛋白變化率大於０時，模型反映藥物可提高高密度脂蛋白水平，高密度脂蛋白變化率在０至１．５之間，模型反映藥物提高高密度脂蛋白水平與指標變化率密切相關，高密度脂蛋白變化率在０．７至１．５之間時，降糖藥物的作用較理想；當高密度脂蛋白變化率在一１至０之間時，模型反映藥物無效。本模型較客觀反映了臨床實際情況。
指標變化率
圖５高密度脂蛋白評價模型
圖６低密度脂蛋白評價模型是用來評價鹽酸毗格列酮對次要指標低密度脂蛋白的作用強度。低密度脂蛋白變化率大於０時，模型反映藥物無降低密度脂蛋白作用；低密度脂蛋白變化率在０至一１之間，模型反映藥物降低密度脂蛋白有效，且作用強度與指標變化率密切相關；當低密度脂蛋白變化率趨向一１時，藥物作用達到理想效果。本模型較客觀反映了臨床實際情況。
指標變化率
圖６低密度脂蛋白評價模型
２，本項研究通過另一組吡格列酮資料來驗證模型的可行性。
２．１鹽酸吡格列酮的傳統方法評價資料
本組資料為鹽酸吡格列酮多中心、隨機、雙盲、劑量平行對照臨床試驗，分３個**組，第１組為磺脲類合併安慰劑，第２組為磺脲類聯合１５峭吡格列酮，第３組為磺脲類聯合３０峭吡格列酮組，共入組５２０例。
與基線和安慰劑＋磺脲組相比，１５和３０１１１９吡格列酮＋磺脲組降低糖化血紅蛋白水平，有統計學意義（表１）。
表１吡格列酮**對糖化血紅蛋白的影響
基線值組別
例數／ⅻ礎．ｌ—ｌ
終值終值與基線與安慰組
／ｎｍ，ａｌｌ一１值之差／％之差／％安慰劑＋磺脲
１５ｒａｇ吡格列酮＋磺脲一９．００１）一９．００２）３０ｌ峭吡格列酮＋磺脲一１２．１２１）一１３．００２）注：】）與基線比較ｊｐ≤ｏ．０５（配對ｔ檢驗）；２）相對安慰劑＋磺脲組（ｄｕｎｎｅｔｔ檢驗）（表２～５相同）
中國藥學雜誌２００４年１２月第３９卷第１２期８７
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套鞋萬方資料萬方資料
與基線和安慰劑＋磺脲組相比，３０ｍｇ吡格列酮＋磺脲組降低三醯甘油水平，有統計學意義（表２）。
表２吡格列酮**對三醯甘油的影響
繃ｕ懶／ｎ嘗，ｍｏｌｌ。／ｍ，釜ｎｏｌ一１囂荔
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安慰劑＋磺脲
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１５ｍｇ毗格列酮＋磺脲一１５．３８１）一１３．９５２）
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與基線和安慰劑＋磺脲組相比，１５ｎｌｇ吡格列酮＋磺脲和３０ｎａｇ吡格列酮＋磺脲組都能提高高密度脂蛋白膽固醇水平，有統計學意義（表３），表明藥物吡格列酮的**有效。表３吡格列酮**對高密度脂蛋白膽固醇的影響
和安慰劑略微降低低密度脂蛋白水平，評分分別為組對總膽固醇無效。
表６人工神經網路評價模型對吡格列酮**效果的評價結果
指標囂ｈｂａｌｃ
０安慰劑＋磺脲均值
評分１５ｍｇ
！堂整型塑！亟避
均值評分
３０唱！堂鱉型墅！墮避
均值評分
１２１０．０ｔｇ
０２．５８１２
２．９４腫ｌ
０５．５ｌ
刪饊，簍，篇一。黧鬻吼苫
９．９６．６００ｌ
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５．６２３．２７
１．０３２６安慰菊＋磺脲
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堅！：！！
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１５ｍｇ吡格列酮＋磺脲
７．５５１）
７．５５２）
３結論旦墮型塹塑蔓塑■旦坐業坐上坐上叢生型：型—三堡：！．ｊ絲叢
由鹽酸毗格列酮人工神經網路評價模型的評價結果顯與基線相比，安慰劑＋磺脲組的總膽固醇水平顯著增示，該評價方法得出的結論與傳統評價方法基本一致。傳統加，但吡格列酮＋橫脲組沒有變化（表４）。評價方法評價了吡格列酮是否能降低糖化血紅蛋白，效果與表４吡格列酮**對總膽固醇的影響
劑量呈依賴性，鹽酸吡格列酮的人工神經網路評價模型的評
綁ｕ懶，簍。，＝一，篙翥鬻篡薯言囂募黧鬈篡翥意ｉ頓黼秸
安慰劑●嬰．
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４３６藥品上市後再評價包括對上市的不同釉濫的藥物進行
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評價，對於大釜的不高種類晶**藥．ｉ。．物４－如１－何ｉ－－．ｉ，評ｉ１３０ｍ價
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一２．２６
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與基線相比，３組的低密度脂蛋白膽固醇水平顯著增加，
慮的問題。而鹽酸吡格列酮的人工神經網路模型的評價方有統計學意義（表５）。
式為快速評價上市藥物提供了參考和借鑑。本評價方法隻錶５吡格列酮**對低密度脂蛋白膽固醇的影響
是初步嘗試。對於不同種類上市藥品的評價，如果能參照評組別
例數，基警值，笮震！曼專籌量蓼罷價提供新的評價模式。／ⅻｄｌ一１
／ⅻｄｌ一１
值之差／％之差／％
………～………
安慰翌黑．磕矚
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２一夏７蔫器華．新藥臨床試驗統計分析新進展［ｍ］．上海：上海科學．０８１５ｍｇ吡格列酮＋磺脲１４０
３．４５１）一０８ｌ上。
型』翟＋『「ｊ…口ｍ、「口十
３０嘴吡格列酮＋磺脲
２．４５１）
一０．５９
簍蠻墨獻出版社，２（瑚：．
２．２鹽酸吡格列酮人工神經網路評價模型的檢驗結果志二一
［］郭曉聽．循證醫學與藥品上市後的再評價［］．中國新藥雜通過人工神經網路評價模型的運算，得到鹽酸毗格列酮［３］
李少麗，王蘭明，顏敏．關於在我國建立藥品上市後再評價制
對糖化血紅蛋白、三醯甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密…囊菜荔？旨某尊呈；鬟黧豸囂至：；餾茹ｊ．藥物流行病學
度脂蛋白的作用評分（表６）。評分結果提示：０３０ｍｇ吡格列雜誌
酮降低糖化血紅蛋白評分為６．６分，作用最強，１５ｍｇ吡格列［５］
樓順天，施陽．基於ｍａ＿ｔｌａｂ的系統分析與設計——神經網路
酮次之，評分多勺５．０分，安慰劑無效；②１５１１１９ⅱ比格列酮和３０［６］嬰蒜囂蹴車翥戮黑的應用［ｊ］．泉州
ｎａｇ吡格列酮都能提高高密度脂蛋白水平，二者作用強度基師範學院學報（自然科學
本相同，評分分別為１．５，１．６，安慰劑無效；③１５ｎａｇ吡格列酮［７］
張軍英，許進．二進前向人工神經網路——理論與應用［ｍ］．
和３０ｉｉｌｇ吡格列酮只能略微降低三醯甘油水平，評分分別為西安：西安電子科技大學出版社刪『（收稿日期：２刪。１８）
０．４和０．７，而安慰劑無效；④１５ｎａｇ吡格列酮、３０ｍｇ吡格列酮
川卜墜｜《中國藥學雜誌）２００５年改為半月刊｜｜
學術內容更豐富資訊傳道更迅速｜
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一 萬方資料萬方資料
阿格列汀與二甲雙胍聯用優於格列吡嗪
二醯基肽酶 4 4 抑制劑作為一種降糖藥，與磺脲類藥物相比，不僅可以有效降低血糖，還具有不影響患者體重 無明顯胃腸道 的獨特優勢。因此，在 t2dm 患者 過程中備受親睞。常用的 4 抑制劑有阿格列汀 西格列汀 沙格列汀 維格列汀等。為了通過臨床試驗進一步對比驗證 4 抑制劑 阿格列汀 的上述優勢，...
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