附件3（徵求意見稿）
根據《關於開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》、《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》及《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》的要求，為更好開展中藥注射劑安全性再評價工作，制定本技術原則。
已上市中藥注射劑原輔料及工藝研究的目的是為了保證不同批次產品質量的均一穩定，保證藥品的安全性及有效性。由於已上市中藥注射劑研究背景的特殊性，工藝的多樣性及所含成分的複雜性，需要具體問題具體分析，本技術原則僅明確了中藥注射劑原輔料及工藝研究的一般性要求，應根據品種的特點和具體情況進行有針對性的研究。
已上市中藥注射劑用生產工藝、原輔料及直接接觸藥品的包裝材料等應與實際生產情況一致，應在實際生產範圍內明確並固定相應的生產工藝引數。相關資料應能說明已上市中藥注射劑能夠保證不同批次產品質量的穩定均一。
一、原料
1.中藥注射劑的處方組成及用量應與國家標準一致。應提供批准的原質量標準，如有改變需提供相關批准證明檔案。
2.中藥注射劑處方中的原料應為具有法定標準的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無法定藥品標準的原料應建立質量標準，並附於製劑質量標準後，僅供製備該製劑用。
應列表說明原料藥的生產廠、批准文號、執行標準及藥材執行標準等。新建立的原料質量標準應能體現原料的特點及與製劑質量的關聯，需提供相關方法學研究資料及自檢報告。
3.應採取有效措施保證原料質量的穩定。應固定藥材的基原、藥用部位、產地、採收期、產地加工、貯存條件等，建立相對穩定的藥材基地，並加強藥材生產全過程的質量控制，盡可能採用規範化種植（gap）的藥材。
無人工栽培藥材的，應明確保證野生藥材質量穩定的措施和方法。
（1）基原應提供藥材的質量標準，明確並固定基原、藥用部位等。藥材標準中包含多種基原的，應固定使用其中一種基原的藥材。如確需使用多個基原的，應固定不同基原藥材之間的投料比例，保證投料用藥材質量的相對穩定。
（2）產地應提供產地確定的相關資料。建立相對穩定的藥材基地，並對藥材生產全過程進行質量控制，需提供藥材規範化種植的質量管理制度、措施及相關研究資料。如確需使用多個產地藥材的，應固定不同產地藥材之間的投料比例，或提供充分的研究資料，並採取適當的措施保證投料用藥材質量的穩定。
（3）採收期應固定藥材採收期，如採收期與傳統採收期不符，應提供相關研究資料。
（4）產地加工應明確採收加工的方法及條件。
（5）貯存條件及時限應提供藥材包裝材料的質量標準，明確藥材貯存條件和時限，必要時提供相關研究資料。
（6）炮製處方中飲片如確需由其他單位加工，應提供生產企業資質證明檔案，明確所用炮製方法的依據，固定具體炮製條件，明確炮製用輔料的質量標準，並採取必要措施保證飲片質量的穩定均一。藥材**及飲片質量應具有可追溯性。
（7）藥材生產藥材生產應按規範化種植要求進行，並提供生產全過程質量控制的相關資料，包括管理制度、規定和記錄等。如採用gap基地的藥材，需提供相關證明檔案及合同等。
（8）其他處方中含提取物的，應固定**，嚴格進行**商審計，生產條件應符合gmp要求；應提供提取物的質量標準、檢驗報告，以及生產企業資質證明檔案、購貨發票、供貨協議等。實行批准文號管理的提取物還應提供相應的批准證明檔案。應固定提取物生產的具體工藝引數及條件，明確保證提取物質量穩定均一的措施，提供相關研究資料。
藥材**及提取物質量應具有可追溯性。
處方含藥材以外原料的，應根據具體情況，參照藥材的要求提供相關資料。
4.中藥注射劑所用原料應根據質量控制的要求，完善質量標準，必要時增加相關質量控制專案，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現原料的特點以及與製劑質量控制的相關性，並保證原料質量的穩定均一。需根據研究情況，將藥材固定基原、藥用部位、產地、採收期等後的質量特點體現到質量標準中，必要時可增加如tlc斑點特徵、指紋圖譜的色譜峰特徵等指標。
二、輔料及直接接觸藥品的包裝材料
1.中藥注射劑用輔料的種類及用量應與相應品種的法定標準一致。包裝材料應與批准的一致。
應列表說明輔料（包括ph調節劑等）的規格、型號、生產廠、批准文號及質量標準等。列表說明所用直接接觸藥品的包裝材料生產廠、藥包材註冊證和所執行的包裝材料標準。
2.注射用輔料應固定生產企業，嚴格進行**商審計，應提供生產企業資質證明檔案、執行標準、檢驗報告、購貨發票、供貨協議等，進口輔料還應提供進口註冊證。如確需固定多家**商的，應提供相關研究資料，並說明保證其質量穩定的措施。
3.注射劑用輔料無藥用標準的，應研究建立符合注射用要求的質量標準；有藥用標準的，需根據情況按注射用要求對標準進行完善。應加強輔料的質量控制，保證輔料的質量穩定。
必要時應進行精製，並提供詳細的精製工藝、質量標準及其依據。
應說明所用輔料的質量標準及規格，如採用非注射用規格的輔料，應採取措施使其符合注射用要求。配料時直接加入的輔料，其質量標準中一般應包含熱原（細菌內毒素）、微生物檢查、有關物質等檢查專案。如需精製，應明確精製方法及條件，提供相關研究資料。
4.注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應固定生產企業，確需固定多家**商的，應說明保證其質量穩定的措施，並符合國家質量標準的要求。如採用非玻璃材質的包材，或穩定性試驗顯示注射劑中所含成分有改變的趨勢，以及直接接觸藥品的包裝材料與注射劑可能發生相互作用的其他情形，需進行相容性研究。
三、工藝
1.中藥注射劑的生產工藝不得與法定質量標準的【制法】相違背。否則應提供相關的批准證明檔案。
（1）中藥注射劑生產企業應提供生產工藝與法定質量標準【制法】是否相違背的自查結論，如有不一致之處需一一列出。
（2）以下情形可視為生產工藝與質量標準的【制法】相違背：
①工藝路線的改變；如單煎改為混煎；增加中間體高溫滅菌步驟等。
②工藝方法改變：如普通回流提取改為外迴圈動態提取；由水提醇沉改為大孔樹脂純化方法；水蒸氣蒸餾提取揮發油改為超臨界提取等。
③關鍵工藝引數改變：如提取用溶媒種類改變；提取次數、時間的改變；醇沉前相對密度、醇沉含醇量及醇沉次數的改變；滅菌溫度及時間的改變等。
④輔料改變：如表面活性劑或抗氧劑的種類改變及用量增加等。
⑤生產工藝與法定質量標準的【制法】相違背的其他情形。
2.中藥注射劑應嚴格按工藝規程規定的工藝引數、工藝細節及相關質控要求生產，並強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產品質量的穩定均一。關鍵生產裝置的原理及主要技術引數應固定。
應提供實際生產工藝規程、近期連續5批產品生產記錄及檢驗報告。
（1）應提供完整的工藝規程。描述完整的製備工藝，包括工藝路線、方法及工藝引數等。應明確生產規模，工藝引數應不超出規定的範圍。
應提供中間體的質量標準及質控要求，明確貯存條件及時限等。有效成分及有效部位新藥需分別撰寫原料藥生產工藝、注射劑生產工藝。
應提供生產工藝中各單元操作（如提取、濃縮、純化、配液、過濾、灌封、滅菌等）中使用到的主要裝置名稱、型號、原理、關鍵技術引數等。
（2）質量標準【制法】中未明確的工藝引數應在實際生產範圍內細化固定；如質量標準【制法】項未明確提取加水量的，可在實際生產的範圍內，固定提取加水量。
在撰寫具體品種的申報資料時，可按工藝流程的順序，分別敘述各單元操作的詳細操作過程、工藝引數，說明各輔料用量。以下舉例說明幾個單元操作需明確的具體內容，供參考。
①前處理：應明確藥材前處理的方法和條件。明確每個步驟的工藝引數及方法，如浸潤加水量、浸潤時間、切片厚度；乾燥方法、溫度及時間；需炮炙的，應明確炮炙方法和條件（註明炮炙的依據），如加熱溫度、時間、輔料用量等。
應明確前處理後原料的質量標準，明確處理後原料的貯存條件及時限等。
輔料及生產過程中所用材料需處理的，應明確處理方法和條件，明確處理後輔料及所用材料的貯存條件和時限等。
②提取與濃縮：明確提取方法及條件，如提取用溶媒的種類、用量，提取次數，提取溫度、時間，以及提取液的貯存條件和時限等。
應明確濃縮的方法，濃縮溫度及時間的範圍，濃縮液貯存條件和時限等。
③醇沉：明確醇沉用乙醇的濃度，醇沉前浸膏的相對密度（測定溫度），醇沉前浸膏的溫度，攪拌方法和條件，醇沉需達到的乙醇濃度，醇沉靜置時間和溫度等，並明確醇沉液貯存條件和時限等。
④配液與過濾：明確投料順序和配液方法，明確過濾方法和條件等。如加活性炭處理的，需明確活性炭用量、處理時間、藥液溫度、攪拌方式和條件等。
如採用超濾的，需明確超濾方式、濾材的關鍵技術引數、超濾條件；明確藥液的相對密度、藥液溫度、ph值；明確超濾液的貯存條件和時限；明確使用前濾材的處理方法和條件及使用後的處理方法和貯存條件等。說明濾膜完整性測試的方法及儀器，提供超濾前後的對比研究資料。
⑤灌封與滅菌：明確灌裝方式，滅菌方法和條件，包括滅菌裝置、滅菌溫度、滅菌時間等。
3.生產過程中所用材料(如吸附劑、脫色劑、澄清劑、濾材等)應固定**，並符合藥用要求。用於配液的還應符合注射用要求。需要精製的，應詳細說明精製方法和條件，並制訂相應的標準。
生產過程中所用材料應明確規格、型號、生產廠及所執行的質量標準等。如超濾用濾材需明確規格、生產廠、質量標準（包括濾材的關鍵技術引數，如材質、孔徑及孔徑分布、流速、耐壓範圍、耐溫範圍、耐酸鹼範圍等）等。
4.法定標準中明確規定使用聚山梨酯80作為增溶劑的，應規定用量範圍，並進行相應研究和質量控制。
5.生產工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原（或細菌內毒素）汙染情況進行研究，根據情況設定監控點。應明確除熱原(或細菌內毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等，並考察除熱原效果及對藥物成分的影響。
應提供相關研究資料。
直接配液用原輔料應進行熱原及微生物的汙染狀況研究，採取措施，減少微生物負荷，降低熱原汙染的風險。
6.生產工藝過程中應對高分子雜質進行控制。如採用超濾等方法去除注射劑中高分子雜質（包括聚合物等）的，應不影響藥品的有效成分。應明確相關方法和條件。
中藥注射劑安全性再評價基本技術要求
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關於開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知
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