藥品質量標準分析方法驗證指導原則（2023年版二部）
附錄ⅺⅹ a藥品質量標準分析方法驗證指導原則
藥品質量標準分析方法驗證的目的是證明採用的方法適合於相應檢測要求。在建立藥品質量標準時，分析方法需經驗證；在藥品生產工藝變更、製劑的組分變更、原分析方法進行修訂時、則質量標準分析方法也需進行驗證。方法驗證理由、過程和結果均應記載在藥品質量標準起草說明或修訂說明中。
需驗證的分析專案有：鑑別試驗，雜質定量或限度檢查，原料藥或製劑中有效成分含量測定，以及製劑中其他成分(如防腐劑等)的測定。藥品溶出度、釋放度等檢查中，其溶出量等測試方法也應作必要驗證。
驗證內容有：準確度、精密度(包括重複性、中間精密度和重現性)、專屬性、檢測限、定量限、線性、範圍和耐用性。視具體方法擬訂驗證的內容。
附表中列出的分析專案和相應的驗證內容可供參考。
方法驗證內容如下。
一、準確度
準確度係指用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度，一般以**率(％)表示。準確度應在規定的範圍內建立。
1．含量測定方法的準確度
原料藥可用已知純度的對照品或樣品進行測定，或用本法所得結果與已知準確度的另一方法測定的結果進行比較。製劑可用含已知量被測物的各組分混合物進行測定。如不能得到製劑的全部組分，可向製劑中加入已知量的被測物進行測定，或用本法所得結果與已知準確度的另乙個方法測定結果進行比較。
如該分析方法已經測試並求出了精密度、線性和專屬性，在準確度也可推算出來的情況下，這一項不必再做。
2．雜質定量測定的準確度
可向原料藥或製劑中加入已知量雜質進行測定。如果不能得到雜質或降解產物，可用本法測定結果與另一成熟的方法進行比較，如藥典標準方法或經過驗證的方法。如不能測得雜質或降解產物的響應因子或不能測得對原料藥的相對響應因子的情況下，可用原料藥的響應因子。
應明確表明單個雜質和雜質總量相當於主成分的重量比(％)或面積比(％)。
3．資料要求
在規定範圍內，至少用9次測定結果進行評價，例如，設計3個不同濃度，每個濃度各分別製備3份供試品溶液，進行測定。應報告已知加入量的**率(％)，或測定結果平均值與真實值之差及其相對標準偏差或可信限。
二、精密度
精密度係指在規定的測試條件下，同乙個均勻供試品，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。
在相同條件下，由同乙個分析人員測定所得結果的精密度稱為重複性；在同乙個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同裝置測定結果的精密度，稱為中間精密度；在不同實驗室由不同分析人員測定結果的精密度，稱為重現性。
含量測定和雜質定量測定應考慮方法的精密度。
1．重複性
在規定範圍內，至少用9個測定結果進行評價，例如，設計3個不同濃度，每個濃度各分別製備3份供試品溶液，進行測定，或將相當於100％濃度水平的供試品溶液，用至少測定6次的結果進行評價。
2．中間精密度
為考察隨機變動因素對精密度的影響，應設計方案進行中間精密度試驗。變動因素為不同日期、不同分析人員、不同裝置。
3．重現性
法定標準採用的分析方法，應進行重現性試驗。例如，建立藥典分析方法時，通過協同檢驗得出重現性結果。協同檢驗的目的、過程和重現性結果應記載在起草說明中。
應注意重現性試驗用的樣品本身的質量均勻性和貯存運輸中的環境影響因素，以免影響重現性結果。
4．資料要求
均應報告標準偏差、相對標準偏差和可信限。
三、專屬性
專屬性係指在其他成分(如雜質、降解產物、輔料等)可能存在下，採用的方法能正確測定出被測物的特性。鑑別反應、雜質檢查、含量測定方法，均應考察其專屬性。如方法不夠專屬，應採用多個方法予以補充。
1．鑑別反應
應能與可能共存的物質或結構相似化合物區分。不含被測成分的樣品，以及結構相似或組分中的有關化合物，均應呈負反應。
2．含量測定和雜質測定
色譜法和其他分離方法，應附代表性圖譜，以說明專屬性。並應標明諸成分在圖中的位置，色譜法中的分離度應符合要求。
在雜質可獲得的情況下，對於含量測定，試樣中可加入雜質或輔料，考察測定結果是否受干擾，並可與未加雜質或輔料的試樣比較測定結果。對於雜質測定，也可向試樣中加入一定量的雜質，考察雜質能否得到分離。
在雜質或降解產物不能獲得的情況下，可將含有雜質或降解產物的試樣進行測定，與另乙個經驗證了的方法或藥典方法比較結果。用強光照射，高溫，高濕，酸（鹼）水解或氧化的方法進行加速破壞，以研究可能的降解產物和降解途徑。含量測定方法應比對二法的結果，雜質檢查應比對檢出的雜質個數，必要時可採用光二極體陣列檢測和質譜檢測，進行峰純度檢查。
四、檢測限
檢測限係指試樣中被測物能被檢測出的最低量。藥品的鑑別試驗和雜質檢查方法，均應通過測試確定方法的檢測限。常用的方法如下。
1．非儀器分析目視法
用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。
2．訊雜比法
用於能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的訊號與空白樣品測出的訊號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以訊雜比為3:1或2:
1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。
3．資料要求
應附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結果。
五、定量限
定量限係指試樣中被測物能被定量測定的最低量，其測定結果應具一定準確度和精密度。雜質和降解產物用定量測定方法研究時，應確定定量限。
常用訊雜比法確定定量限。一般以訊雜比為10:1時相應的濃度或注入儀器的量確定定量限。
六、線性
線性係指在設計的範圍內，測試結果與試樣中被測物濃度直接呈正比關係的程度。應在規定的範圍內測定線性關係。可用一貯備液經精密稀釋，或分別精密稱樣，製備一系列供試樣品的方法進行測定，至少製備5份供試樣品。
以測得的響應訊號作為被測物濃度的函式作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線性回歸。必要時，響應訊號可經數學轉換，再進行線性回歸計算。
資料要求：應列出回歸方程、相關係數和線性圖。
七、範圍
範圍係指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區間。
範圍應根據分析方法的具體應用和線性、準確度、精密度結果和要求確定。原料藥和製劑含量測定，範圍應為測試濃度的80％～120％；製劑含量均勻度檢查，範圍應為測試濃度的70％～130％，根據劑型特點，如氣霧劑、噴霧劑，範圍可適當放寬，溶出度或釋放度中的溶出量測定，範圍應為限度的±20％；如規定限度範圍，則應為下限的-20％至上限的+20％；雜質測定，研究時，範圍應根據初步實測，擬訂出規定限度的±20％。如果含量測定與雜質檢查同時測定，用百分歸一化法，則線性範圍應為雜質規定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。
八、耐用性
耐用性係指在測定條件有小的變動時，測定結果不受影響的承受程度，為使方法可用於提供常規檢查依據。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則應在方法中寫明。
典型的變動`因素有：被測溶液的穩定性、樣品提取次數、`時間等。液相色譜法中典型的變動因素有：
流動相的組成和ph值，不同廠牌或不同批號的同型別色譜柱，柱溫，流速等。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色譜柱、固定相，不同類
型的擔體、柱溫，進樣口和檢測器溫度等。
經試驗，應說明小的變動能否通過設計的系統適用性試驗，以確保方法有效。
附表檢驗專案和驗證內容
已有重現性驗證，不需驗證中間精密度。
如一種方法不夠專屬，可用其他分析方法予以補充。
視具體情況予以驗證。
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