□ 本報記者白毅
今年2月，美國fda批准抗體-藥物偶聯物（adc）kadcyla上市，用於**her2陽性的轉移性乳腺癌。今年6月，我國浙江醫藥集團也宣布將從ambrx公司引進技術，共同開發靶點為her2的adc藥物。自2023年以來，抗體藥物rituxan、herceptin在美國相繼獲准用於臨床腫瘤**後，有人稱「抗體藥物的時代來臨」；而今，又有人稱，「adc藥物的時代來臨了」！
什麼是adc藥物？它有著什麼優勢？當前的研發重點是什麼？
產業化開發面臨什麼難題？帶著這些問題，記者日前採訪了有關專家和業內人士。
抗腫瘤藥物研發的新趨勢
中國醫學科學院醫藥生物技術研究所甄永蘇院士介紹說，20世紀以來，抗體藥物用於腫瘤**取得了突破性的進展，2023年後已批准為**藥物的抗體及其衍生物已超過40種。然而，**性抗體雖然靶向性強，但是由於其分子量大，對於實體瘤的療效有限。而小分子藥物雖然具備對癌細胞的高度殺傷效力，卻靶向性不足，常常誤傷正常細胞，引起嚴重的***。
那麼，能否利用抗體對靶細胞的特異性結合能力，將藥物特異性地輸送到腫瘤部位，從而降低藥物的毒***並增強抗體藥物的療效及對實體瘤的穿透性？在此想法下，構建adc藥物成為抗腫瘤抗體藥物研發的新趨勢。中國藥科大學生命科學與技術學院劉煜教授談到，其實，早在100多年前就有學者提出「magicbullet」概念，開展腫瘤靶向研究，直到anti-cd20單抗（rituximab）成功應用於臨床後，才開始了一系列以抗體為基礎的偶聯技術，其中adc技術令人矚目。
「隨著基因工程技術、抗體製備技術的成熟，以及新型化學連線技術的出現，adc藥物的概念逐漸變為了現實。上世紀60年代，adc的功效開始在動物模型中進行驗證；80年代末，adc開始進入臨床研究階段。」長期從事抗體藥物研製的業內人士劉伯寧談到。
甄永蘇解釋說，adc藥物由起靶向作用的抗體與能殺死癌細胞的「彈頭」藥物兩部分構成。抗體所針對的靶標通常為腫瘤細胞表面的腫瘤相關抗原或特定的受體。用作「彈頭」的物質主要有3類，即放射性核素、藥物和毒素，其與抗體連線分別構成放射偶聯物、化學偶聯物和免疫毒素。
有證據表明，adc單用即對化療不敏感的腫瘤患者有較高的客觀反應率，因此它將成為一類重要的腫瘤**劑。
專家介紹，目前，經fda批准上市的adc藥物有3種。
另外，「目前已有80多種adc藥物針對腫瘤**開展研究，其中30多種已處於臨床試驗階段。」劉煜對記者說。劉伯寧也介紹，據《自然·藥物發現》雜誌統計，2009~2023年共有7種，2011~2023年至少有17種adc藥物進入臨床研究階段。
adc候選藥物在數量上已經超過同為「改型抗體」的雙特性抗體、抗體片段等類別，成為單抗尤其是腫瘤**用單抗的研究熱點與發展方向。關鍵技術決定研究成敗
adc藥物由抗體、細胞毒基團及連線物共同構成。甄永蘇認為，在adc藥物研究中，連線物的構建是難點之一。它必須具備一定的穩定性，在未達到靶細胞前，要確保adc藥物的完整性；進入靶細胞後，它又要確保「彈頭」藥物的有效釋放。
「adc藥物中抗體負載的『彈頭』數量也取決於連線物。早期adc藥物的研發失敗，多是由於連線物技術的落後，後者直接影響了adc藥物的安全性和有效性。」劉伯寧如是說。
劉煜認為，adc技術平台包括細胞毒藥物的篩選、連線子技術和偶聯方法以及裸抗體。因此，抗體的靶向性質、連線子與抗體及「彈頭」藥物的連線效率和穩定性，以及「彈頭」藥物的抗腫瘤活性都直接影響著adc藥物的成藥性，尤其是連線子的設計與連線方法是該類藥物的研究關鍵。
adc藥物主要依靠「彈頭」藥物殺傷腫瘤細胞，要取得良好療效，高效「彈頭」至關重要。常用於偶聯單抗的化療藥物如阿黴素、絲裂黴素等，雖然對腫瘤細胞有相當強的殺傷作用，但作為「彈頭」仍需用十來個或數十個藥物分子去連線乙個抗體分子以加強偶聯物的活性。但如果乙個抗體連線的「彈頭」太多，「臃腫的體態」在體內會影響抗體功能，體內藥代動力學等問題不好解決。
甄永蘇介紹，他領導的課題組多年來一直致力於adc研究，研製的力達黴素等高效「彈頭」對腫瘤細胞有強烈殺傷作用，比絲裂黴素或阿黴素強1000倍以上。目前製備了多種針對不同靶標的抗體與力達黴素的融合蛋白，在動物體內均有顯著的抗腫瘤療效，其中有的已進入系統的臨床前研究。
抗體的優化是另乙個關鍵問題。甄永蘇表示，單抗及其偶聯物均為大分子物質。龐大的藥物分子難於透過毛細管內皮層和穿過腫瘤細胞外間隙到達實體瘤的深部。
而使用抗體片段，如fab、fab′製備分子量較小的偶聯物，可能提高對細胞外間隙的穿透性，增加到達深部腫瘤細胞的藥物量。「小型化或適度的小型化是研製adc藥物的重要途徑。」
「腫瘤靶向性差、應用鼠源單抗造**抗鼠免疫反應、偶聯不穩定導致藥物在迴圈系統穩定性差等是早期adc藥物的缺陷。」劉煜認為，今後adc藥物研究的重點包
括：定位偶聯技術，這種更精確的技術可控制偶聯物的位置和數量；定量偶聯技術，因為偶聯的藥物分子數目會直接影響其在體內的分布；針對實體瘤的抑制和轉移研究。目前劉煜實驗室主要從事人源抗體及其偶聯方式的研究，同時探索其在細胞中的代謝方式。
產業開發尚需時日
劉伯寧介紹，目前，adc藥物開發的核心技術掌握在少數國外公司手中，如美國的seattle genetics公司和immunogen公司。由於adc藥物研發線不斷充實，近年不斷有新產品陸續上市，國際製藥界對於adc藥物的開發熱情持續高漲，眾多製藥巨頭不惜斥巨資從上述公司引進技術。近年，輝瑞、雅培從seattle genetics公司，禮來、諾華從immunogen公司，默克從ambrx公司分別引進adc藥物開發技術，每筆技術引進的支出都在兩億美元以上。
劉伯寧談到，adc藥物產業化製備工藝複雜，包括重組抗體製備、化學藥物與抗體的偶聯反應、adc藥物的製劑與質控等環節。任一環節出現問題，都會影響其安全性和有效性。
劉伯寧具體解釋，利用動物細胞表達重組抗體的成本，佔據整個adc藥物生產成本的三分之二。adc藥物所使用的化學藥物具備高效力的化學毒性，其儲存、轉移都需在密閉的負壓容器裡。工作環境中化學藥物對於操作人員的職業暴露範圍應低於40納克/立方公尺。
此外，化學藥物與抗體的連線反應一般在中性緩衝液中完成，緩衝液的配製、使用應杜絕「微生物汙染」等問題。因此，adc藥物的生產車間對於環境的要求，一般遠高於生產生物製品cgmp車間。另外，劉伯寧強調，adc藥物所偶聯的抗體為大分子醣蛋白，其質量控制應充分考慮重組抗體的聚體、降解、醣基化等「質量變異」。
而adc藥物中所含的小分子化學藥物，其濃度在納克/毫公升的水平，其含量檢測需借助酶聯免疫吸附、質譜等新興檢測手段。可見，構建新一代穩定性「連線物」，建立可靠的adc藥物質控體系，以及藥物生產車間的資金投入，是目前adc藥物產業化開發所面臨的主要問題。
劉煜也認為，adc藥物上市的困難除了製備技術、質控外，安全性評價也是難點之一。因為目前有的adc藥物儘管臨床前研究資料很理想，但在臨床試驗及應用**現了許多意料外的***，包括外周神經毒性、骨髓抑制及肝臟毒性等，這可能與藥物的脫靶有關。
「我國的仿製能力很強，但要開發出創新的adc藥物仍須開展大量工作。」甄永蘇表示，adc藥物的開發需要蛋白質工程、基因工程、抗體工程和化學合成、合成生物學等跨學科的合作，因此並非易事，距離我國adc藥物上市可能還需要5年以上的時間。
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