化學名1h-pyrano[34:6,7]indolizino[1,2-6]quinoline-3,14(4h,12h-)-dione,4-ethyl-4-hydroxy-(s)-
藥物名稱camptothecine異名（中)
異名（英)camptothecin分子量
348.34
淺黃色針狀結晶(甲醇-乙腈),分解點264～267°, [α]25/d+31.3°(氯仿-甲醇)。在紫外光下表現強烈的蘭色螢光。和酸不能生成穩定的鹽。
理化性質msm/e:348(m+);nmr(dmso-d6)δ:0.
89(3h,t,c-18),1.89(2h,m,c-19),5.28(2h,s,c-5),5.
43(2h,s,c-17),6.49(1h,s,c-20,oh),7.35(1h,s,c-14),7.
6～8.25(4h,m,c-9,10,11,12),8.68(1h,s,c-7)。
構效關係
1.抗腫瘤作用
喜樹鹼無論體內或體外對多種動物腫瘤均有很強的抗癌活性。喜樹鹼衍生物也有抗腫瘤作用。其中10-羥基喜樹鹼和10-甲氧基喜樹鹼較好,當它們分別相當於喜樹鹼的1/30和1/6劑量時,就具有與喜樹鹼相同的抗腫瘤作用。
全合成的di-10-羥基喜樹鹼亦較喜樹鹼為優。從植物中分離得到8種喜樹鹼類似物,合成54種喜樹鹼衍生物,其抗癌活性增大,毒性降低;c、d、e環上取代的衍生物,其抗癌活性降低。體外實驗證明:
喜樹鹼對白血病l1210和don細胞有明顯的抑制作用,其id50分別為1.36×10-4和3.4×10-4μm/ml,對hela細胞和其他腫瘤細胞均有一定抑制作用。
體內實驗證明:每日腹腔注射喜樹鹼0.25～25ml/kg,連續7～10d,可使白血病l1210、l5178、k1946、p388小鼠的生存時間延長一倍以上,亦可延長白血病l615和腹水型肝癌小鼠的生存時間,還可以明顯抑制多種實體腫瘤,如小鼠lewis肺癌、黑色素瘤b16、腦瘤b22、艾氏腹水癌實體型及大鼠w256癌肉瘤、吉田肉瘤等。
改變給藥方案能提高療效,喜樹鹼40mg/kg每4d腹腔注射比每天25mg/kg連續給藥法為好,可使白血病l1210、l615y及p388小鼠的生存時間延長1.85～10倍,還可以減輕毒***。對其他腫瘤也有同樣的情況。
喜樹鹼對小鼠白血病l1210和p388的各種耐藥株(耐亞硝脲氮芥、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、長春新鹼等)亦均有抗腫瘤作用。聯合用藥可增加喜樹鹼的療效,丹參水提物可明顯提高喜樹鹼對白血病l615小鼠的療效,丙亞胺和乙亞胺亦可明顯增強喜樹鹼對小鼠肉瘤180的抑制作用。
喜樹鹼及10-羥基喜樹鹼等能使癌細胞發生變性、壞死、核固縮、濃染、染色質凝聚、胞漿多空泡、巨細胞等形態學改變。還能使癌細胞和宿主肝細胞的超微結構發生以下變化:核質密度下降,線粒體腫脹與開放,內質網系和高爾基體擴張,囊泡性結構與脂滴明顯增加和變性,最終導致癌細胞溶解破埡而促進細胞死亡。
喜樹鹼主要作用於細胞的dna合成期(s期),可使s期的細胞致死,對dna合成前期(g1
藥化作用
期)和後期(g2期)亦有作用,但不如s期細胞明顯,並可延緩g2期進入核**期(m期)。較高濃度時(10mcg/ml),可抑制核的有絲**。對休止期(g0期)細胞沒有作用。
喜樹鹼對多核苷酸的抑制大於對蛋白質的抑制,它首先抑制癌細胞的dna多聚酶,繼而影響dna的生物合成,亦可直接破壞dna或首先與dna結合,使dna易受內切酶的攻擊,進而使rna和蛋白質合成受阻,殺傷癌細胞。有實驗證明:喜樹鹼1mg/kg體外培養可抑制hela細胞和l5178等細胞的dna和rna的合成,但是在相同濃度作用下,卻不抑制大鼠的肝、腦細胞的線粒體。
表明喜樹鹼對惡性腫瘤的影響大於正常細胞,這對腫瘤疾病的**是有利的。根據構效關係研究表明:喜樹鹼分子中的抗癌活性基團為e環的內酯,而20位羥基是不可缺少的基團。
喜樹鹼的抗白血病特徵可能是由於該化合物的環abcd含有乙個平面結構,它可能產生對dna的嵌入作用。喜樹鹼對從肝癌病人分離的l16細胞,從肺癌病人分離的d6細胞均有抑制作用。採用高溫加喜樹鹼對體外培養的人食管癌109細胞有協同殺傷作用。
喜樹鹼多相脂質體對肝癌細胞具有抑制增殖的效應,明顯損傷s期細胞,對於g0期細胞亦有輕度損傷,g2期細胞進入m期也受到一定抑制。10mg/kg靜注後肝偏組織中camp水平明顯增加,而肝癌組織中dna和蛋白質含量顯著下降,camp與cgmp比值大幅度提高,喜樹鹼多相質體對肝癌細胞dna合成的最高抑制率為73.7%,後作用約4h,對癌細胞rna合成抑制率達82.
9%。抑瘤試驗結果表明:喜樹鹼前體多相脂體對s180及heps的抑制率可達74%及82%,可使荷eac小鼠的生命延長54%。
10-羥基喜樹鹼1～2mg/kg,每日腹腔注射1次,連續7～9d,可以延長白血病p388、l1210、艾氏腹水癌、腹水肝癌及網織細胞肉瘤腹水型小鼠和吉田肉瘤腹水型大鼠等的生存時間119%～280%。亦可抑制小鼠肉瘤180、肉瘤37、宮頸癌0-14和大鼠w258癌肉瘤等實體瘤的生長。用不同的給藥方案進行**,也均能顯示抗腫瘤作用,但以一次大劑量給藥(10mg/kg)的作用為顯著。
羥基喜樹鹼對人體肝癌ebl、7404系細胞,可引起細胞核質密度下降,胞漿空泡變,終致細胞溶解破壞。羥基喜樹鹼對腫瘤細胞具有較高的選擇性。但有誘發中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變的作用。
羥基喜樹鹼動物試驗均有顯著的抗腫瘤活性,其作用原理主要使細胞核有絲**減少。
喜樹鹼鈉鹽對多種腫瘤有抑制作用,以對小鼠白血病及大鼠吉田肉瘤療效尤好。常規**可延長其生存時間達90%。
喜樹鹼白蛋白微球是-種可降解性末梢型栓塞劑,同時具有緩慢釋放藥物的性質,用於臨床**肝癌可望達到化療栓塞提高療效,降低毒性反應,增加患者對藥物耐受性的作用。2.免疫抑制作用
喜樹鹼小劑量短療程:0.5～1.
0mg/kg腹腔注射1-2次,對小鼠腹水肝癌和網織細胞肉瘤腹水型ars二株腫瘤相伴免疫(cti)無明顯影響;大劑量40mg/kg一次腹腔注射衝擊時,對cti抑制較小;而最大耐受量長療程:1mg/kg每日腹腔注射1次,連續9次,對cti有明顯的抑制作用,停藥9d後可恢復正常。喜樹鹼可使甲胎蛋白陰轉或減少。
10-羥基喜樹鹼亦對上述兩株腫瘤(ctt)和腫瘤異系轉移有一定抑制作用,抑制程度較喜樹鹼小得多,但仍與給藥方案有關,其中以:1、5、9d給藥(12mg/kg)組和一次大劑量(40mg/kg)給藥組對免疫抑制程度較連續給藥組為輕。3.
抗病毒作用
10-羥基喜樹鹼體外實驗能抑制皰疹病毒,10-20mg/kg對病毒的抑制達89%～100%,喜樹鹼也有類以作用。4.抗早孕作用
大鼠交配後7～9d,兔交配後7d,灌胃或皮下注射喜樹鹼5mg/kg,每日1次連續1～3次,抗早孕效果達100%。5.其他作用
喜樹鹼能抑制上皮細胞的有絲**,同時能改變表皮的角化過程。可用於銀屑病的**。6.體內過程
(1)喜樹鹼及其鈉鹽的吸收、分布、排洩
用螢光法和酵母法研究喜樹鹼及其鈉鹽的體內過程表明,小鼠一次腹腔注射喜樹鹼後,15min血中濃度達最高峰,其半衰期為27min,人一次靜注喜樹鹼後呈雙指數下降曲線。
喜樹鹼與各種哺乳類動物和人的血心蛋白結合率十分高。其與小鼠和人的血漿蛋白結合率分別為70%和98%。用薄膜超濾法研究證明喜樹鹼能與多種動物血中a-球蛋白和b脂蛋白結合,對牛血清中a-球蛋白的結合率最高。
大、小鼠腹腔注射喜樹鹼後,藥物迅速分布於消化道、肝、腎、骨髓、脾等組織,腦中未能檢測出喜樹鹼。在胃腸組織中藥物濃度下降緩慢,可能存在藥物的腸-肝迴圈,喜樹鹼在體內各組織中多以原藥形式存在。
膽汁是喜樹鹼排洩的主要途徑。腎結紮的大鼠靜注喜樹鹼後,於90min內有一半以上的藥物排入膽汁內,其濃度相當於血漿濃度的300倍。該藥對腸胃道的嚴重性反應與此有關。
喜樹鹼亦從尿中排出,刺激泌尿道,故常引起血尿、尿頻、尿急等症狀。臨床試驗表明:注射喜樹鹼後,尿量排出多時(每天平均1992ml),喜樹鹼的血液學反應較輕;而尿量排出少時(每天平均568ml),則反應明顯增加,這表示喜樹鹼在尿中排出量與毒性呈平等關係。
將14c標記喜樹鹼注入小鼠體內,2h內,膀胱尿液中含有較高的放射活性,並且對膀胱粘膜有刺激作用。喜樹鹼能透過visking纖維素膜,與人血清蛋白有較強的結合力。當喜樹鹼的濃度為1×10\-5～2×10\-5mol/l,人血清蛋白濃度條5×10\-6～10\-4mol/l時,結合常數為9.
58×104mol\-1,並且喜樹鹼在人血清蛋白分子上有唯一的結合部位,經螢光光法測知,該結合部位在人血清蛋白分子的u部位。
(2)喜樹鹼混懸劑的分布與排洩
用同位素法試驗結果證明:肝癌腹水瘤小鼠靜注3h-喜樹鹼混懸劑後1、3和24h,膽、肝和胃中的放射性,都較注射3h-喜樹鹼鈉為高。腫瘤組織中卻較低。
注射藥後24h,二者在尿中的排出率相似,約為20%,糞中的排出率較喜樹鹼鈉低。正常小鼠靜注這兩個製劑後,血中濃度混懸劑亦高於鈉鹽組,因此可能對造血系統的毒性較大。(3)10-羥基喜樹鹼的分布、排洩
用同位素法測得,3h-羥基喜樹鹼10mg/kg靜注後,血液中呈雙相曲線下降,其分布相半衰期為4.5min,消除相半衰期為29min。以相同劑量的3h-羥基喜樹鹼給腹水肝癌小鼠靜注後,1h以膽汁和小腸內容物的放射性最高,其次為大腸、心、腦、肌肉、胸腺和脾。
4h膽汁的放射性明顯上公升,此時骨髓、肝組織和腸內容物放射性明顯下降,癌細胞的放射性無明顯改變,心、肌和大腸組織中略有上公升。至24h時膽汁中的放射性近似於1h時,除腸內容物和癌細胞的量維持較高水平外,其他都呈低水平,其中腦和脾組織最低。3h-羥基喜樹鹼主要通過糞便排出,48h內總共排出47.
8%,而48h內從尿中排出總量為12.8%。(4)喜樹鹼前體的多相脂質體的分布、排洩
喜樹鹼前體的多相脂體靜注給藥後,主要分布於肺,給藥後24h內組織中藥物濃度時間曲線下面積auc24/g依肺、肝、腸、腎、脾、血、胃、心、骨、腦的順序遞減,這種分布特徵是脂質體運載藥物的結果,其組織分布是劑量依賴性的。口服給藥後,大部分藥物仍保留在消
化系統中。
(1)急性毒性作用小鼠一次腹腔注射喜樹鹼的ld50為68.4～83.6mg/kg。
小鼠一次靜注喜樹鹼鈉鹽的ld50為57.3mg/kg;灌胃的ld50為153.2mg/kg,腹腔注射ld50為8.
81mg/kg,可見喜樹鹼口服較靜注的毒性大。犬一次靜注的最小致死量為80mg/kg,於投藥後的約10d內死亡。(2)亞急性毒性實驗小鼠腹腔注射喜樹鹼鈉鹽,每日1次連續10d,其ld50為2.
3mg/kg。犬靜注喜樹鹼鈉鹽,每日1次連續14次,其mld為0.625mg/kg,較一次給藥的毒性大100倍。
犬靜注喜樹鹼鈉鹽,給藥方案不同其mtd亦有很大的差異,每日注射1次連續14d,mtd為0.158mg/kg。每週1次連續2周,mtd為40mg/kg。
猴靜注喜樹鹼鈉鹽,每日一次連續14d,其mld小於1mg/kg;而每4d注射1次,共4次,其mld為10mg/kg。可見大劑量短療程較小劑量長療程毒性反應小。犬和猴的亞急性毒性反應有以下幾方面。
胃腸道毒性的毒性反應:犬和猴反應一致,靜注喜樹鹼鈉鹽後,首先出現厭食、脫水、體重下降、嘔吐和不同程度的腹瀉,有些動物出現血性腹瀉而引起死亡。最嚴重的病理改變在腸道,偶見於食管和胃。
組織學改變主要為上皮化生,壞死碎片積聚於擴張的腺體小窩內,覆蓋上皮壞死,粘膜和膜下出血。血液學改變:mtd存活的犬出現可逆性貧血,中性粒細胞和淋巴細胞減少,而血相恢復期可出現輕度暫時性單核細胞增多。
劑量為mld時,猴在臨死前出現血色素公升高,血清鹼性磷酸酶、sgot、sgpt公升高,而骨髓內細胞減少。膽、肝、腎等臟器的毒性反應:劑量為mld時,犬出現壞死性膽囊炎;猴的腎臟出現腎小管明顯損傷;少數猴還出現肝區域性性壞死。
喜樹鹼對艾氏腹水癌(實體型)小鼠的毒性反應較正常明顯,耐胺性亦較差,各臟器組織切片檢查中腸道病變較突出,以結腸及盲腸為著,呈急性卡他性炎,藥物濃度以腸道最高,停留時間最長,對肝臟也有輕度損害。靜脈注射可出現輕度靜脈炎。
臨床用於惡性腫瘤:胃癌、直腸癌等消化道腫瘤有較好的療效;用於銀屑病,疣。
喜樹鹼鹽注射液的總量在於100mg以上者,出現:①消化系統反應:喜樹鹼可引起食慾不振、噁心、嘔吐、胃腸炎等症狀。個別嚴重的病
不良反應
人可引起頑固性腹瀉,導致水、電解質紊亂、腸麻痺而死亡。患者一旦出現水瀉必須立即停藥。②造血系統反應:
喜樹鹼可抑制骨髓,使白細胞、血小板和血色素下降。③泌尿系統反應:喜樹鹼可引起出血性膀胱炎,出現尿頻、尿痛及血尿等。
其他不良反應:喜樹鹼可引起口腔粘膜感染和脫髮等。
鹼在原油乳化中的作用
實驗四實驗 報告班級 姓名 學號 一 實驗目的 1.觀察鹼與 混合後的乳化現象。2.學會用不穩定係數法確定使 乳化的最佳鹼濃度範圍。二 實驗原理 鹼 例如naoh 可與 中的酸性成份 例如環烷酸 反應，生成表面活性物質。這些表面活性物質可使 乳化形成水包油 o w 乳狀液。水包油乳狀液的形成與穩定性...
賽北紫堇總生物鹼抗炎作用研究
摘要 通過建立二甲苯誘導小白鼠耳廓腫脹和蛋清誘導大鼠足蹠腫脹炎症模型觀察賽北紫堇 corydalis impatiens pall.fisch 總生物鹼的抗炎作用。結果表明，賽北紫堇總生物鹼明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹 p 0.05 和蛋清所致的大鼠足蹠腫脹 p 0.05 賽北紫堇總生物鹼具有明...