液體的除菌過濾
pda第26份技術報告（2023年修訂本）
製藥科學與技術的pda期刊增刊
2023年第62卷，第s-5號
1.0引言
除菌過濾是從液體流中去除微生物*而對產品質量沒有負面影響的過程。（1-4）這份技術報告的目的是提供系統的方法，用於選擇和驗證液體除菌過濾應用的最適當過濾器。pda的第26份原始技術報告發表於2023年，標題為液體的除菌過濾，其中描述了一代製藥科學家和工程師對除菌過濾的使用和驗證。
由於過濾技術的加強以及製藥行業近期產生了其他的法規要求，因而對原始報告進行了修改。修訂本涉及到了法規檔案、標準以及科學出版物，其中包含更多的細節和支援性資料。
在20世紀60年代膜過濾器進入市場，當時認為0.45m級別的膜為「除菌級」且過濾器成功應用於注射劑的除菌過濾。使用serratia marcescens作為標準菌對這些過濾器進行確認，確認用於水質量測試的膜。
然而在2023年發布的**中，美國fda的frances bowman博士發現0.45m的「除菌過濾的」培養基可受到一種生物的汙染，在每平方厘公尺104-106以上的挑戰水平下少量的這種生物可反覆穿透0.45m級別的膜。
（5）astm f838也由此產生，這是一種標準測試法，用於評估除菌級別的膜過濾器。（6）在第6.4部分中對挑戰生物進行了討論。
1.1目的 / 適用範圍
工作組的主要目標是開發乙份有關除菌過濾的科學的技術報告。報告不會對區域的法規要求進行過多的描述，但是提供了最新的科學建議以供業內人士及制定除菌過濾政策的人員使用。這份報告是乙份指南性檔案，其目的不是確立強制的除菌過濾標準。
報告中提出的概念與一些工藝有關，在這些工藝中除菌過濾器的效能是不可缺少的，而且這些概念不能通用於所有過濾工藝（例如，早期過濾或常規生物負載）。這些概念包括但不限於細胞培養基、緩衝液、無菌工藝中的中間體暫存區、集中和最終無菌灌裝。
工作組由歐洲和北美藥業和法規專家組成，視角獨特，確保了所提出的方法、術語以及滅菌過濾慣例反應了科學原理且可在全球通用。全球的技術同行耗費了11周的時間對這份報告進行了檢查，其中包括從美國、亞太地區和歐洲的反饋資訊。
1.0 術語表
以下術語及其同義詞在技術報告中使用：
吸收：在液體接觸表面對溶質、懸浮膠質微粒或微生物的截留力，例如在過濾膜上的氣孔表面。
無菌的：遠離致病性微生物。在受控環境中進行操作以防止引進微生物而造成汙染。
檢驗：用於確定在混合物中的某個物質的純度或濃度的分析方法。
細菌：單細胞、且在顯微鏡下的可見生物，通常帶有細胞壁且外形獨特（例如，圓形、桿狀、螺旋狀或絲狀）；沒有固定的細胞核（「原核的」）。
生物負載：滅菌過濾之前，液體中活性微生物的數量。（7）
托架法：這種驗證方法測試工藝或產品的極端情況。該方法假設極端情況可代表極端情況之間的所有樣品。（同義詞：框架驗證。）
泡點：所測量的氣體壓差，在該壓差下液體（例如水、酒精、產品）從潤濕的多孔的膜的最大的孔中冒出，且能探測到穩定的氣泡流或大量的氣流。（同義詞：轉化點。）
泡點測試：該測試指出過濾器的最大孔徑。在氣體壓差下從已經潤濕的過濾器中有液體（通常為水）從最大的孔徑冒出，且能探測出均勻的氣泡流。
使用特定、有效的壓力值、潤濕液體和溫度來測試過濾器的孔徑（和型別）。
塊狀物：放置在過濾器培養基的上游處的固體。
囊式過濾器：自含式過濾器裝置或部件。
筒式過濾器：使用時需要外罩的過濾器裝置。
相容性：在過濾器和過程用液之間沒有不利的互動反應發生。
擴散流：在濃度（例如氣體壓力）差異的基礎上，已溶解的氣體穿過經液體潤濕後的膜的動作。
擴散流/ 順流測試：確定過濾器完整性的測試。（同義詞：擴散流測試，順流測試。）
直接攔截：阻止直徑大於過濾器孔徑的微粒穿過過濾器。
過濾器的下游：過濾器的濾出液或出口處。
有效過濾面積：過程用液可用的過濾器總表面積。
流出物：從加工過程中流出的液體。
內毒素：細胞的細胞壁上的脂多醣，其中最有毒的部分源於革蘭(氏)陰性的生物。在注射時，會引起發熱反應，從而患者有強烈的反應，有時這種反應是致命的。
萃取物：通過使用人力或施加外力（例如溶劑、溫度或時間）從物料上去除的一種成分。
過濾器（名詞）：這種裝置用於從液體工藝流中去除微粒，液體工藝流由多孔培養基和支援性結構組成。液體或氣體通過多孔物料，去除活性和非活性微粒。（6）
過濾（動詞）：為了使液體穿過多孔介質，從液體中去除細菌或其它微粒。
過濾性測試：使用某種液體進行測試，以確定過濾器的適用性和尺寸。
過濾器的效率：測試過濾器截留微粒的能力。常以百分比或分數表示。
過濾器元件：基本的過濾器單位，使用這些過濾器單位裝配濾筒或濾囊。
濾液：通過過濾器後流出的液體。
過濾：液體穿過多孔物料後，將微粒從液體中去除的過程。
流量：溶液在單位時間內流動的容積量。（如，公升/分鐘，或克/天）。
流動率：由膜分開的濾出物流的流動速率。
汙垢：溶質堵塞膜孔所致。觀察可見流動率（在恆定壓力下）減少或過濾壓差（在恆定流動率下）增加。
伽馬輻射： 離子化的輻射，可用於物料滅菌。
表壓：是某個液體壓力和大氣壓之間的差值。
親水的：字面意思是「喜水的」。用水溶液將過濾器潤濕，允許在低的壓差下流動。
疏水的：字面意思是「怕水的」。過濾器排斥水及其他具有高表面張力的液體，因此不能被潤濕，除非在高的壓差下。若用具有低表面張力的液體預先潤濕，例如酒精，膜允許水在低的壓差下流動。
流入液：進入工序的液體。（同義詞：進料）
完整性測試：是乙個非破壞性的物理測試，與過濾器/過濾器裝置的細菌截留力相關。（6）
濾出物：是一種化學成分，在儲存或正常的使用條件下，它從接觸表面移至藥品或過程用液中。
質譜法：按照樣品的質量和電荷將其氣體成分離子分開以確定樣品化學成分的分析測試方法。
構成物料：構成過濾器元件的聚合體或其他物料。
介質：在過濾過程中，當液體通過時，這種多孔物料能截流微粒物。
膜：一種薄且帶有微孔的介質，用於在壓力下從液體流中去除微粒物和微生物。
微生物：一種細菌；是非寄生的生物，體積較小，肉眼不可見。
元件：與濾筒或濾囊組裝的過濾器元件。
非纖維釋放：指不會脫落纖維至濾液中的過濾器。
微粒：物料結構上的任一離散單位；長度、寬度、厚度、尺寸和外形等質量特性可見。
粒子：與微粒相關，或以微粒的形式出現。
滲透性：在特定壓力和溫度條件下，液體可通過多孔物的程度。
氣孔：液體通過膜的通道/路徑。
多孔性：過濾器介質的氣孔容積與總容積的比率。
預過濾器：在最終過濾器的上游放置的過濾器。
壓力：指在每個單位面積所用的力，通常以psi、mbar、kpa或kg/cm2表示。
反壓：在過濾器或其他裝置的下游使用的壓力。
壓差：過濾器的上游（進料或流入液）和下游（流出液）之間的壓力差。（可使用以下術語修飾：
應用壓差、可用壓差、潔淨壓差、不潔淨壓差、初始壓差或最大壓差。）（同義詞：△p、psid或壓力下降）
進口壓力：進入過濾器的上游的應用壓力。（同義詞：流入液、上游或線路壓力）
出口壓力：從過濾器的下游出來的壓力。（同義詞：流出液或下游壓力）
冗餘過濾： 是一種連續過濾，如果主要除菌過濾器出現故障，可使用另乙個後備除菌過濾器加以支援。
連續過濾：使用兩個或更多的具有相同或遞減的孔徑的過濾器乙個接著乙個連續過濾。
滅菌：用於生產出不具有活性微生物的有效工藝。
注意：在滅菌工藝中，通過指數函式來計算微生物的死亡或減少。因此，可表示在滅菌工藝中存活的微生物的概率。即使存活概率減少至很低的水平，也不會為零。
除菌過濾器：這種過濾器可從工藝流中重複去除測試微生物，產生無菌濾液。
表面張力：在一定條件下液體表面有縮小至最小面積的趨勢。表示為達因/厘公尺。
表面活性劑：是可溶的化合物，可減少液體的表面張力，或減少兩種液體之間的介面張力（引起膠態離子的形成），或減少液體和固體之間的介面張力。
生產量：通過過濾器的溶液數量。可表示為通過膜的容量。（同義詞：容量）
上游：過濾器的流入液或入口。
驗證：一種檔案記錄的專案，高度保證了乙個特定工藝、方法或系統能持續生產與預定的可接受標準相符的生產結果。
揮發物：容易揮發；易從液體轉化至氣體。
2.0 過濾器的工作原理
大家普遍認為過濾器的工作原理是讓液體經過濾孔，截留住無法通過這些孔徑的過大微粒。這種截留或捕獲微粒的機制稱為濾網截留、物理捕獲、直接攔截、粒徑排除等。這種觀點是基於立體幾何的原理—不適合濾孔的過大微粒是不可能穿過濾孔的。
粒徑排除是在過濾器內將表面篩選和捕獲相結合的方法。
如果挑戰過濾器的每個微粒過大而不能通過濾孔，則問題不在於微粒數量；沒有微粒能夠穿過濾器。只要壓力不會使微粒或濾孔變形，造成濾網截留失敗，過濾器的功效不受應用壓差的影響。
另乙個去除液體中微粒的機制是吸附隔離。小至足於進入濾孔的微粒仍有可能被過濾器捕獲，說明微粒截留可能依賴於其它影響過濾的操作條件。（8）當細菌比孔徑小的情況下，這些作用非常重要。
（9-11）
吸附隔離的作用依賴於在應用過濾條件下過濾器的表面化學性質和微粒或微生物的型別。諸多不同的操作條件決定了過濾器對微粒的吸附移除能力，包括應用的壓差、流速、微粒的數量和與表面張力有關的液體媒介組成、ph值和離子強度。在過濾器的驗證過程中必須考慮和了解全部的因素。
3.1孔徑等級
過濾器的等級一直存在著爭議，主要原因是生產商在測量孔徑方面缺乏一致性。（12）通過孔徑等級能夠**微生物截留或物理完整性試驗值，或提供不同材質和生產商之間進行對比的有限值。
由於根據孔徑來劃分除菌級過濾器的工藝具有有限值，所以根據細菌截留能力來定義過濾器的等級。（13，14）一般而言，在規定的條件下，在有效的過濾器表面積內每平方厘公尺截留b. diminuta atcc 19146的能力達到的過濾器定義為除菌級過濾器。
（12）
3.0 過濾器的選擇及其特性
根據孔徑、結構（如平板、濾囊、濾筒）和膜的化學性質的不同，有多種過濾器供使用者選擇，使用者根據其的使用目的可選擇最合適的一款。常用的膜的化學性質包括聚偏二氟乙烯、聚碸樹脂、聚醚碸、尼龍、纖維素脂、聚四氟乙烯、聚酯和聚丙烯。不同的化學性質不但可以帶來不同的液流性質和過濾效能，在以下方面也會有影響：
萃取物和濾出物水平、過濾器的熱性質和物理性質以及與工藝流的相互作用（通過相容性測試確定）。一旦膜的尺寸最終形成，就要對它的有效過濾面積、溫度和壓力的操作限度、濾出物及其與將要過濾的產品流的相容性方面進行評估。
電力技術報告
本人95年7月畢業於 所學專業為電力系統及自動化。後分配至文秘部落，96年8月取得助理工程師資格。幾年來在身邊師傅同事及領導的幫助下做了一些專業技術工作，現做如下介紹 一 繼電保護定值整定工作 10kv及以下 96年9月至97年擔負分公司10kv配電線路 含電容器 10kv使用者站繼電保護定值整定工...
技術報告編寫
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猴車裝置改進技術 報告目錄 1.引言 1.1 目的 1.2 背景 1.3 術語 1.4 人員 1.5 參考資料 2.處理過程 2.1問題現象 2.2 問題分析 2.3 解決過程 2.4 處理結果 3.總結與展望 3.1 關鍵點分析 3.2 推廣分析 4.資料庫修改記錄 5.附錄 說明編寫本 技術報告...