支氣管哮喘的遺傳學研究進展

中華哮喘雜誌（電子版）２ｏ１０年１２月第４卷第６期

．綜述．

支氣管哮喘的遺傳學研究進展

張和李昌崇金龍騰革麗莎

【摘要】支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種多基因遺傳性疾病。候選基因和染色體定位是研究哮喘遺傳學發病機制的兩個主要環節。哮喘的候選基因分為免疫識別基因、轉錄因子基因、受體基因、細胞因

子基因和調節物基因共五大類。人類有多條染色體上的基因與哮喘相關主要定位在染色體５ｑ，６ｐ和

１ｌｑ等。

【關鍵詞】哮喘；遺傳學；候選基因；染色體定位

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是兒童常見的慢性氣道高低，是由多個主要基因與剩餘遺傳效應的共同作

炎症性疾病，其發生、發展由宿主的遺傳易感性和環用的結果。

境因素相互作用決定。其中遺傳因素佔４８％至

（二）轉錄因子基因

７９％不等…，哮喘易感基因暴露於環境香菸煙霧或

包括編碼淋巴細胞糖皮質激素受體（ｇｃｒ）、核二手菸、臭氧及其他大氣汙染、細菌內毒素、藥物等因子￣ｂ（ｎｆ一ｂ）、活性ｔ細胞核因子、訊號轉導一激

環境因素下，能直接影響哮喘基因表型［２。其中大活轉錄因子（ｓｔａｔ一１、ｓｔａｔ一６）、ａｐ一１、ｊａｋ、

氣汙染的重要病理生理學機制是氧化應激損傷，沒ｃｒｅｂ１的基因。其中ｇｃｒ啟用蛋白一１的異常與激有抗氧化物基因型如穀胱甘肽巰基轉移酶基因型的素抵抗型哮喘有關一１的表達與氧化哮喘患者更容易受大氣汙染影響，患上肺部疾病　］。應激水平有關，並呈正相關等＿ｉ。。

表明近年來隨著分子生物學技術的迅猛發展，哮喘的遺過度表達糖皮質激素受體可解決糖皮質激素不敏感傳學研究已成為國際熱點。因此，現將哮喘的遺傳型哮喘受體表達及功能缺陷的問題。該組人員用過

學發病機制綜述如下。

度表達鼠糖皮質激素受體全長的腺病毒導人人類肺一

、哮喘的候選基因

癌細胞（ａ５４９），觀察到在未增加糖皮質激素劑量

（一）免疫識別基因

時，炎症轉錄調節因子，如：ａｐ一１、ｎｆ—ｋｂ被顯著抑包括編碼ｔ細胞受體、人類白細胞抗原

制。調節ｔｈ２分化的最重要的轉錄因子是ｓｔａｔ一的基因，其中與ｉｇｅ連鎖的基因，位於

因此，開發和生產作用於哮喘轉錄因子基因表達的

多條染色體上，分別為染色體藥物，是一種具有很大潛能的哮喘**藥物。

１３ｑ。２０００年．ｘｕ等通過對２００個哮喘家族，採

（三）受體基因

用家族集合與分離分析方法發現，基因型ａａｂｂ患包括編碼ｊ３：一腎上腺素受體（ａｄｒｔ３）、膽鹼能受者（其中ａａ等位基因的隱性純合子患哮喘的風險較體（ａｃｈ—ｒ）、細胞因子受體、高親和力ｉｇｅ受體高，而ｂｂ等位基因的隱性純合子患哮喘的風險低）（ｆｃｅｒｉ）、腺苷受體、組胺受體、白三烯受體等受體基因：

的血清ｉｇｅ在正常水平（平均而基因型１．ａｄｒｊ３。基因：這個基因變異非常普遍，有關

ａａｂｂ和ａａｂｂ的個體有較高的ｉｇｅ水平（平均２８２

這個受體有大量的資料，對其以及８　受體激動劑治ｉｕ／ｍ１）。這就是兩個主要基因和剩餘遺傳效應的療反應和基因的關係的目前研究的熱門課題，但研例子。但在基因連鎖分析方法中發現與ｉｇｅ相關的

究結果卻存在較大分歧。以前的研究表明主要基因，如染色體７ｑ的對數優勢分數（１ｏｇ　ｏｄｄｓ

ａｒｇ１６ｇｌｙ和ｇｌｎ２７ｇｌｕ的單核苷酸多型性與哮喘值是３．６５（ｐ一和１２ｑ有關聯，增加了患哮喘的風險。但最近十年的研究的ｌｏｄ值分別是２．７３（ｐ一．０００　２）和２．４６（ｐ一

卻不這麼認為等［１婦對波蘭的．

０００　４），而這些都表明哮喘患者的血清總ｉｇｅ水平

１１３例哮喘患兒和１３２名健康人通過單核苷酸多型

性檢測，發

作者單位：３２５０００溫州醫學院附屬育英兒童醫院呼吸科

現基因位點位於ａｄｒｉ３。基因一１０２３ａ／ｇ的ａ等通訊作者：李昌崇

位基因的ｓｎｐ與哮喘有關聯（ｐ一０．０２４），而與其

中華哮喘雜誌（電子版）２０１０年１２月第４卷第６期

他ｓｎｐ如一３６７　ｔ／ｃ，一４７

ｃ／ｔ沒有顯著關聯，但通過連鎖不平衡分析發現，ｇ１ｎ２７ｇｌｕ和一４７ｃ／ｔ存在一定連鎖關係。一這個基因位點的多型性提高了患哮喘

的風險，但與哮喘患兒對８。受體激動劑的藥物**反應的關係不大。雖然ａｒｇｌ６ｇｌｙ雖與哮喘無關聯，但有研究發現它與肺功能減退、肺生長、嗜酸粒細胞（ｅｏｓ）計數以及藥物反應有關聯　。。

　。總之，大多數關於ａｄｒ＆的研究均強調個體、同義變異和編碼區ｓｎｐ的影響。我們已經注意到

針對某一特性變異不同的研究常常不能獲得一致的

結果，這可能是由於一些概念及方法上的問題：樣本

量小，種族劃分、取材組織的不同，編碼區及非編碼區的不同，有限的單倍型研究和各種變異之間的交

互作用等。我們認為綜合的連鎖和相關性**將有

助於闡明遺傳變異與哮喘表型的關係，但在決定性

的連鎖及關聯性研究中固有的困難，以及方法學、患

者的選擇、統計分析均是巨大的挑戰。

２．ａｃ　ｒ基因：在肺組織內主要是毒蕈鹼樣乙

醯膽鹼能受體（ｃｈｒｍ），該類受體廣泛分布在肺組織並有可能參與氣道收縮、上皮細胞增生和炎症過程。日本學者對３２６例日本哮喘患者和３３３名健康個體ｃｈｒｍ１基因中９個ｓｎｐ進行了病例對照研究，發現ｃｈｒｍ１基因位於染色體１ｌｑｌ３上。通過

ｍｒｎａ報告檢測方法確定一９６９７ｃ＞ｔ和一４９５３ａ＞ｇ在調控區多型性的功能性結果，這能提示與哮

喘的關聯性。單體型分析顯示

４９５３ａ單體型與哮喘低風險相關（ｐ：

而９６９７ｃ／一６９６５ｔ　一４９５３ｇ單體型與

哮喘高風險相關體外試驗顯示，與９６９７ｃ／一４９５３ｇ單體型相比，一單

體型還與螢光素酶低活性相關。總之，這些結果表明染色體１１ｑ１３上的ｃｈｒｍ１基因也是乙個重要

的哮喘易感基因　１。

（四）細胞因子基因

包括編碼ｔｈ２類細胞因子、趨化因子、組胺釋放因子、抗炎因子的基因。在哮喘免疫學發病機制

中，ｔｈ１／ｔｈ２失衡是關鍵。ｔｈ２細胞分泌ｉｌ一４、

ｉｌ一等，這些細胞因子在哮喘氣道

炎症反應中起著重要作用。與哮喘相關的趨化因子包括啟用調節的由正常ｔ細胞表達和分泌的趨化因子、嗜酸粒細胞趨化蛋白、單核細胞趨化蛋白、巨

噬細胞炎性蛋白和ｉｌ－８等。關於這些細胞因子的研究在國際上已形成乙個高潮，針對此系統進行藥

物開發的研製工作也在積極進行中。

（五）調節物基因

包括編碼脂氧化酶（５－ａｌｏｘ）、環氧化酶、磷酸

化酶基因。５－ａｌｏｘ與哮喘的發生有密切關係，它能催化

花生四烯酸生成白三烯（ｌｔ）。而ｌｔ是重要的炎

症介質，在哮喘尤其是阿斯匹林哮喘的發病機制中

發揮著至關重要的作用。目前已研製出５一ａｌｏｘ抑制劑齊留通，它可減少

ｌｔｅ４的生成，舒張支氣管，改善肺功能，減少支氣

管舒張劑的使用，改善生活質量。

二、染色體定位

（一）５ｑ

染色體５ｑ上有眾多哮喘候選基因，其中最重要的一組基因位於５ｑ３１—３３，又稱為ｉｌ一４細胞因子簇，編碼各種促炎細胞因子，主要為ｔｈ２型細胞分泌的

細胞因子，包括ｉｌ－３、ｉｌ一４、ｉｌ一５、ｉｌ一９、ｉｌ一１２、ｉｌ一１３，

這些因子對ｉｇｅ水平的調節和與過敏、哮喘相關的

炎症發展都有密切關係。其他基因還編碼干擾素調節因子、ｌｔｃ４合成酶、絲氨酸蛋白酶抑制劑［】。氣道高反應是哮喘的乙個標誌，並是很大的危險因素［】力，主要位於染

色體５ｑ和ｌ１ｑ。基因位於染色體５ｑ的（ａｄｒｉ３ｚ，

ｉｉ一１３和ｉｉ一４）和最近發現的位於１７號染色體的ｏｒｍｄｉ３。可能是兒童哮喘的決定因素－１］。而

ｏｒｍｄｉ３是ｍｏｆｆａｔｔ等＿】在２００７年７月的《ｎａｔｕｒｅ））雜誌上首次報道，它與兒童哮喘有很強的

關係。攜帶有這個基因能顯著增加兒童發生哮喘的風險，並已通過獨立的、可重複的實驗證實了這點。

（二）６ｐ

染色體６ｐ上有編碼ｈｌａ一ⅱ和ｔｎｆ—ａ基因，它們在抗原呈遞和炎症發展中起重要。

ｌ＿編碼ｈｉａ基因：與ｈｌａ相連鎖的基因影響

特應性哮喘發生。ｈｏｒｎｅ等通過對高加索的６５

例哮喘患者和６３名健康人研究發現位於ｈｌａ一ⅱ

上的ｄｒｂ１和ｄｑｂ１兩個等位基因的決定職業性哮喘的發生，這類哮喘患者對西部紅杉粉塵過敏紅

杉粉塵過敏的哮喘患者與健康者相比的ｈｌａ

ｄｑｂｌ＊０６０３和ｄｑｂｌ＊０３０２的出現頻率增加了，

而ｄｑｂ１＊０５０１等位基因減少了另外哮喘患者

的一ｄｑｂ１＊０３０２單倍型也增加了而ｄｒｂ１＊０１０１一ｄｑｂ１基因＊０５０１單倍型減少了。這些發現均表明，ｈｌａ的遺傳因素可能與哮喘

的易感性與拮抗性有關。

２．編碼腫瘤壞死因子ａ（ｔｎｆ—ａ）基因：ｔｎｆ＿ｏ【

主要由單核細胞和巨噬細胞產生，是一種重要的介

導炎症的細胞因子，與哮喘和氣道高發應性有密切

ｒ｝１華哮喘雜誌（電子版）２０１０年１２月第４卷第６期啦望！：！！：３４１

聯絡，經支氣管活檢和支氣管肺泡灌洗液發現哮喘

患者ｔｎｆ—ｄ水平公升高。２００９年，ｐｕｔｈｏｔｈｕ等婦

參考文獻

一ｓ７５．

研究認為，哮喘的發生與ｔｎｆ—ａ基因多型性和單體型有關，血清中ｔｎｆ—ａ水平越高，發生哮喘的危險

性越高。［ｊ此，抵消ｔｎｆ的生物學效應可能會在犬

哮喘的**上起到積極作用。ｔｎｆ免疫調節劑在**哮喘中作為替代**值得期待。

（三）１１ｑ

［２］４３～４８．

ｅ３］ｆｃｅｒ工ｉ３亞單位位於１１ｑｌ３，在介導ｉ型**反應中起重要作用，因此被認為是哮喘的候選基因

ｌａｐｒｉｓｅ等在法國一加拿大人群中檢測ｆｃ￣ｒｉ順序突變ｉｌｅｌ８１ｌｅｕ和結果在特應性和ｂｈｒ與ｉ１ｅｌ８１ｌｅｕ問未發現相關性。但特應性與

ｇｌｕ２３７ｇ１ｙ強烈相關。對東部魁北克四個大家系進行連鎖研究，結果特應性與ｇｌｕ２３７ｇ１ｙ有提示性

的連鎖證據。另外這條染色體上還有編碼ｃｃ１０、７

干擾素的基因。

（四）其他部分哮喘相關的染色體定位

見表１。三、結語

可能沒有乙個基因將是所謂的哮喘基因，哮喘

是基因與基因、基因與環境之間相互作用的結果。哮喘和變應性疾病具有明顯的多樣化表型，所有的

易感因素、發病年齡、病情的嚴重程度均受許多環境因素影響。所以，要能夠完全揭示哮喘的遺傳學發

病機制是乙個龐大的工程，需要我們長期為之努力。

但無論如何，隨著人類基因組計畫的完成和人類基

因組多樣性計畫的實施，哮喘相關基因也即將被揭示。通過這些研究可以揭示影響哮喘發病的具體途

徑和環節；確定哮喘易感個體，盡早進行預防和幹

預；確定遺傳因素時藥物作用的影響和不同個體對

藥物反應的差異，為臨床合理用藥、基因**提供理

論依據。

表１部分哮喘相關基因與相應染色體

染色體位點

哮喘相關基因

１２ｑｌｇｅ

１３ｑｉｇｅ７ｑ

ｔｃｒ　ａ

趨化因子樣因子

一１３１４ｑａ１抗糜蛋白酶、肥大細胞糜蛋白酶、ｔｃｒ—

一１ｒｎ

３ｐ過氧化物酶增生物啟用受體

８ｐ防衛素

１７ｑｒａｎｔｅｓ

２２ｑ巨噬細胞遷移抑制因子

２０ｐａｄａｍ３３

ｅｓ］卜１９５８．兒一

［１ｏ］ｍａｔｈｉ

［１ｉ］

（２）一

２８１．

一［】３］

［１４］ｍｉ

一１５７．

ｌ１１９一ｌ１２４．

３４２中華哮喘雜誌（電子版）２０１０年１２月第４卷第６期

ｄ８２１５７　ｉ６３．

［１９］

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ｅ２ｏ］

（收稿日期．簡訊

「第四屆首都急診醫學高峰論壇＂徵文通知

ｍ「第四屆首都急診醫學高峰論壇」（ｃｆｅｃｃｍ）將於２０１１年８月２６日一２８日在北京國際會議中心（ｂｉ一秈一肌№ｃｃ）

隆重召開。本次論壇由首都醫科大學急診醫學系所屬十五家三甲醫院和中１３友好醫院等醫療機構聯合主

辦。歡迎與會代表提交**。

（一）內容包括：

１、急診醫學管理模式、急診醫療服務體系建設、急診醫學教育等方面的經驗與體會。２、急診急救的質量控制與管理。

３、急危重症監護與救治技術、多臟器功能衰竭與臟器功能支援技術。４、心、肺、腦復甦的基礎與臨床研究。

５、急診新技術、新藥物、新業務及新經驗交流。６、猝死、溺水、觸電、中暑等急診救治與處置。

７、各種中毒（ｃｏ中毒、藥物、農藥、有毒氣體）的救治與進展。

８、膿毒症的救治經驗及進展。

９、各種創傷救治的基礎研究與臨床救治。１ｏ、兒科急危重症的救治進展。１１、災害醫學與院前急救。

『１２、中西醫結合**在急危重症的應用。１３、急診與急救護理經驗介紹。

１４、社群醫療與急診急救。』

１５、社群科研設計與**撰寫。

（二）稿件要求及說明：１、來稿應具有先進性、科學性、實用性，論點明確，內容真實。論著、綜述不超。

２、論著需附４００￣中文摘要，３～５個中文關鍵詞，３００個單詞內的英文摘要各乙份，摘要必須包括目的、方法、結果（應給出主要資料）、結論四部分。

３、中文摘要按「**題目、作者單位、郵編、姓名、正文」的順序排列，並註有聯絡位址、**。同時腳注作

者單位全稱及郵政編碼於同頁左下方。

４、本次會議全部採用網上投稿，**用ｗｏｒｄ格式排版，請作者自留底稿，來稿恕不退還。

（三）投稿方式：

請直接登陸會議**進行**投稿，或發至

（四）截稿ｅｔ期：

２０１１年ｏ７月１５日（以郵件傳送時間為準）．

支氣管哮喘的遺傳學研究進展

支氣管哮喘的治療方法

支氣管哮喘的中醫治療方法

老年支氣管哮喘患者運用綜合護理干預的效果分析

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老年支氣管哮喘患者運用綜合護理干預的效果分析

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