中華醫學會呼吸病學分會感染學組
銅綠假單胞菌（pseudomonasaeruginosa，是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體**表面分離到，還可汙染醫療器械甚至消毒液，從而導致醫源**染.是醫院獲得**染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。
下呼吸道是醫院內細菌感染最常見的發生部位，感染種類主要包括支氣管擴張合併感染、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）合併感染和肺炎等，由多重耐藥pa（multidrug resistant paeruginosa，mdr-pa）引起的下呼吸道感染病死率高，**困難，因此規範pa下呼吸道感染的診斷和**具有特別重要的意義。
一、微生物學特點
假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌和不動桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構成非發酵糖革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌，尤其是醫院感染的主要病原之一。
pa是假單胞菌的代表菌株，佔所有假單胞菌感染的70%以上。pa呈球桿狀或長絲狀，寬約0.5~1.
0（xm，長約1.5~3.0（xm，—端有單鞭毛，無芽孢.
成雙或短鏈排列。pa能產生多種色素，如綠膿素和螢光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。
二、流行病學
（一）流行狀況
近年來，pa感染的流行病學特點突出地表現在兩個方面，一是院內感染，尤其是肺部感染的發病率不斷增加。國內已有多項大型流行病學調查顯示我國pa感染的嚴重性，其中最具代表性的「中國chinet細菌耐藥性監測」資料顯示，2023年綜合性教學醫院pa的分離率佔所有分離菌的第5位，2005—2023年pa的分離率分別佔革蘭陰性菌的11.6%，14.
1%，16.9%、16.4%、15.
8%、14.8%、14.2%和14.
0%，居第2~5位。
有13家教學醫院參與的中國醫院院內獲得性細菌耐藥性分析（cares）結果顯示，2023年和2023年pa在所有分離細菌中也是居第4位，分離率分別為10.8%和12.6%m，且mdr-pa的比例高達12.
7%。這一點在呼吸系統感染更為突出，美國疾病預防控制中心（cdc）的全國醫院感染研究資料顯示，pa肺炎的發生率在逐年公升高，1975—2023年醫院獲得性肺炎（hap）中pa比例從9.6%上公升至18.1%，幾乎翻了1倍。
一項大規模icu感染病原學的流行病學調查結果顯示，pa是最常見的革蘭陰性需氧菌，佔23%（8244/35790），也是最常見的從呼吸道分離出的細菌（31.6%）。
美國一項關於呼吸機相關性肺炎（vap）的回顧性研究結果顯示.pa分離率達9.3%。
即便得到有效的**，pa導致的感染總病死率仍髙達42.1%~87.0%，直接病死率為32.
0%~42.8%。
2023年胡必杰等報道562例hap中pa的分離率為18.6%，列第1位；我國近期進行的13家大型教學醫院hap的臨床調查結果顯示，pa的分離率為20.9%，居第2位。
2023年cares研究也證實hap中pa的分離率為22.9%，居第2位。二是pa的耐藥率居高不下，全球細菌耐藥監測資料（sentry）顯示，pa在hap致病原中居前幾位，同時對常用抗菌藥物的耐藥率逐年公升高。
中國chinet2005—2023年連續監測資料顯示，pa對常用抗菌藥物的耐藥率保持在較高水平，但略呈下降趨勢。如亞胺培南的年度耐藥率分別為31.0%、42.
8%、35.8%、30.5%、30.
5%、30.8%，29.1%和29.
1%，對美羅培南的年度耐藥率分別為32.0%、34.1%，28.
5%，24.5%、25.2%，25.
8%，25.0%和27.1%，但其中全耐藥（pdr）菌株數量顯著增多，在2023年和2023年分別達到1.
8%和1.5%。
2023年cares研究也證實pa對亞胺培南和美羅培南的耐藥率達29.3%和22.1%，這一點在呼吸系統感染中更為突出，我國hap臨床調查結果顯示，pa對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達70.
7%和48.8%，遠高於chinet監測中各種標本分離菌中pa對碳青黴烯類的耐藥率。
pa對於其他具有抗假單胞菌活性的藥物敏感度也不容樂觀，2023年的中國chinet資料顯示pa對阿公尺卡星、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶、環丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為13.5%，19.8%，19.
6%、17.9%和17.5%。
pa導致的社群獲得性肺炎（cap）非常少見，在美國cap中pa的分離率僅有0.9%-1.9%，中國的流行病學調查結果類似，只有1.0%。
一項包括127項研究、涉及33148例患者的薈萃分析結果提示，由pa引起的cap患者只有18例，但是總病死率高達61.1%（11/18）。說明需要入住icu、有結構性肺病變的cap中pa也是不可忽視的致病原。
結構性肺病變如支氣管擴張症、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是pa感染的高發人群，研究結果顯示，3%~20%的穩定期慢阻肺患者下呼吸道痰標本和經支氣管鏡吸引標本的pa培養陽性，而且定植的頻率隨著氣流阻塞的加重而增加；
採用經支氣管鏡保護性毛刷採集的標本，在避免了呼吸道汙染的情況下，仍有3%~10%的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道標本中可分離到pa。
（二）耐藥機制
1. 定義：
一般認為多重耐藥（mdr）是指細菌對於常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青黴烯類、p-內醯胺酶抑制劑復合製劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3類或3類以上的藥物耐藥，廣泛耐藥（xdr）是指細菌僅對1~2種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環素），而pdr則是指對目前所有臨床應用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。
2. pa是臨床最常見的mdr和pdr致病菌之一，其耐藥機制涉及多個方面：
（1）產生滅活酶：pa可產生（3-內醯胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯黴素乙醯轉移酶等，其中p-內醯胺酶是耐藥的主要機制，具有重要的臨床價值，主要包括c類頭孢菌素酶（ampc）、超廣譜（3-內醯胺酶（esbl）、金屬酶（mbl）和肺炎克雷伯菌產的碳青黴烯酶（kpc）等。
（2）膜通透性下降：①主動外排系統過度表達：pa細胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動外排到細胞外的作用，並與細胞外膜的低通透性共同對耐藥起協同作用，在致pa多重耐藥中發揮越來越重要的作用。
在pa細胞膜上常見的7種外排系統包括mexab-oprm、mexxy-oprm、mexcd-oprj、mexef-oprn、mexjk-oprm、mexghi-opmd和mexvw-oprm等。外排系統能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌藥物，從而導致mdr。
②膜孔蛋白丟失或表達下降：中國碳青黴烯耐藥pa的主要耐藥機制是外膜孔蛋白0prd2缺失及表達量下降，導致藥物難以進人細菌細胞內。
（3）靶位改變：①拓撲異構酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細菌dna拓撲異構酶ⅱ和拓撲異構酶iv。
pa對喹諾酮類藥物耐藥主要是由於編碼兩類拓撲異構酶的基因突變，導致酶結構改變，使藥物不能與酶-dna複合物穩定結合而失去抗菌效力。②16s核醣體rna甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。
（4）細菌生物被膜（bacterialbiofilm）形成：生物被膜是指細菌附著於惰性物體表面後，繁殖並分泌一些多醣基質和纖維蛋白等複合物，將細菌粘連包裹其中而形成的膜樣物。細菌能夠通過生物被膜的形式生存，逃避機體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。
密度感知系統（quorumsensing，qs）的細胞溝通機制在革蘭陰性桿菌，特別是pa的生物被膜形成中發揮重要作用。目前已經知道pa的qs效應機制主要通過2個訊號系統（lasi-lasr和rhll-rhlr）構成的級聯反應來實現調控。
生物被膜相關感染包括生物醫學材料相關感染（如導管插管相關感染等）和細菌生物被膜病（如瀰漫性泛細支氣管炎等），常呈慢性過程，反**作，難以**。
目前比較認可的是14元環和15元環大環內酯類抗生素，雖然其自身沒有對抗pa的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調節免疫及增強吞噬細胞的吞噬作用，其中紅黴素、克拉黴素、阿奇黴素和羅紅黴素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗pa藥物聯合應用**pa生物被膜相關感染。
16元環大環內酯類抗生素如麥迪黴素、交沙黴素、乙醯螺旋黴素等對生物被膜形成無效。除14元環、15元環大環內酯類外，喹諾酮類也有一定的抑制細菌生物被膜形成的作用。
（5）其他耐藥機制：整合子（integron）是存在於細菌質粒、染色體或轉座子上的一種基因捕獲和表達的遺傳單位，可以通過接合、轉化、轉導和轉座等方法在細菌間轉移，成為細菌mdr迅速發展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是pa中更為顯著。
近些年對於整合子的研究口趨增多，整合子檢出率呈逐年上公升趨勢，由2023年的37.5%上公升至2023年的52.4%。
值得注意的是，2023年chinet細菌耐藥性檢測結果顯示，pa對碳青黴烯類的耐藥率已經高於青黴素類和頭孢菌素類抗生素⑴，其機制尚需要進一步**，應引起臨床醫生的高度重視。
三、診斷
由於pa在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對pa所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題，即痰或者經氣管吸引標本分離到的pa應該如何區別是定植菌還是感染菌？區別定植與感染對於抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導致**不足或**過度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。
（一）pa感染的危險因素
pa下呼吸道感染患者多有危險因素，常見的包括：（1）**黏膜屏障發生破壞，如氣管插管、機械通氣、嚴重燒傷、留置中心靜脈導管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細胞缺乏、實體腫瘤放化療、糖皮質激素**及獲得性免疫缺陷症候群（aids）；（3）慢性結構性肺病，如支氣管擴張症、慢阻肺、肺囊性纖維化；