南通大學附屬醫院消化內科毛振彪
腫瘤的生長有兩個明顯不同的階段，即從無血管的緩慢生長階段轉變為有血管的快速增殖階段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營養物質，是促成上述轉變的關鍵環節。如果沒有血管生成，原發腫瘤的生長不會超過 1~2 mm3。腫瘤侵襲轉移是腫瘤**失敗的主要原因，而在腫瘤發生侵襲轉移的多步驟過程中，血管生成均發揮著重要作用。
與傳統的抗癌**相比，抗血管生成**具有許多優點：（1）正常成年人的血管形成基本停止，內皮細胞常處於不**狀態，只有在妊娠、月經週期、炎症、外傷和腫瘤等特殊情況，血管形成才被啟動，因此，抗血管生成**對正常內皮細胞影響不大，具有良好的特異性；（2）血管內皮細胞暴露在血液中，藥物能夠直接發揮作用，無需滲透 endostatin，所用藥物劑量小、療效高；（3）血管內皮細胞基因表達相對穩定，不易產生耐藥；（4）作用具有放大效應，因為乙個內皮細胞支援 50~100個腫瘤細胞生長。
一、抗腫瘤血管生成**的發展歷史
2023年，goldman發現血管圍繞著腫瘤生長，提出腫瘤的生長依賴鄰近的毛細血管。2023年，有學者提出腫瘤能產生瀰散性血管生成物質促進新血管的生成。2023年，folkman首次提出腫瘤生長和轉移是血管依賴性的，阻斷腫瘤血管生成是遏止腫瘤生長的有效策略。
2023年，folkman和他的同事從腫瘤細胞中分離出第乙個血管生成因子即成纖維細胞生長因子。這激起了科學家對促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）與血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的積極探索。貝伐單抗（**astin）於2023年2月獲美國fda批准用於臨床。
2023年9月重組人血管內皮抑素（恩度）得到sfda的批准。自此，抗血管生成**的理論由實驗室走入臨床。
二、腫瘤血管生成的調控
folkman 曾提出在腫瘤發生和發展過程中的存在"血管生成開關機制"，揭示了腫瘤微血管形成的分子機制。在腫瘤生長的最初階段，並不是所有的實體瘤都具備血管生成表型，但隨著腫瘤細胞不斷**增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突變並具備了血管生成表型的腫瘤細胞逐漸增殖形成優勢，它們通過多個途徑誘導周圍組織新生血管形成。
腫瘤的血管生成及微環境的異常是由於區域性微環境中促血管生成因子和血管生成抑制因子之間的調節失衡。這一過程不僅涉及促血管生成因子分泌增加，而且內源性血管生成抑制因子產生相應減少。血管生成因子包括：
血管內皮細胞生長因子（vegf）、酸性及鹼性成纖維細胞生長因子（afgf，bfgf）、轉化生長因子（tgf）、血小板衍生生長因子（pdgf）、表皮生長因子（egf）、血管生成素（angiogenin）等；內源性血管生成抑制因子主要包括：血管抑素（angiostatin）、內皮抑素（endostatin）、凝血酶敏感蛋白（tsp-1）、金屬蛋白酶抑制劑（timp）、血小板因子 4（pf4）、可溶性 vegf 受體（sflt-1）、可溶性酪氨酸激酶受體（stie-2）等。
vegf/vegfr通路是腫瘤血管生成的主要訊號通路。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，vegf）家族成員包括vegf-a、vegf-b、vegf-c、vegf-d和pigf 。vegf，也稱vegf-a，是生理和病理性血管生成最重要的刺激因子。
vegf作用有：維持內皮細胞的存活，誘導內皮細胞增殖和遷移，募集骨髓源性造血祖或幹細胞誘導血管形成，增強血管通透性。vegf-a有兩種酪氨酸激酶受體，即vegfr-1（flt-1）和vegfr-2（kdr/flk-1）。
vegfr-2是vegf發揮促血管生成效應的主要受體。多種腫瘤細胞和宿主細胞如血小板、肌細胞、基質細胞都能產生vegf。缺氧是vegf表達上調重要的誘導因素。
促進vegf的分泌的其它因素有：低ph值，生長因子，炎症趨化因子，基因突變。
另乙個重要的酪氨酸激酶受體通路是由血管內皮細胞表達的tie-2介導的，其配體是angiopoietin-1（ang-1）和angiopoietin-2（ang-2）。ang-1是激動劑而ang-2是拮抗劑，angiopoietin與vegf結合能夠使毛細血管穩定和成熟[9]。
血管生成調節因子是腫瘤血管**的重要靶分子，通過阻斷血管生成促進因子的作用途徑或增強血管生成抑制因子的活性來達到**腫瘤的目的。
四、腫瘤血管的正常化對於腫瘤**的重要性
傳統觀點認為，抗腫瘤血管生成**通過引起腫瘤缺血缺氧而餓死腫瘤，然而，抗血管生成藥物使腫瘤血管嚴重退化，可阻礙藥物和氧的傳輸而拮抗化療和放療的抗瘤效果。這與抗血管生成聯合放療和化療能提高療效的事實相矛盾。jain對此提出了乙個有悖於傳統觀點的解釋，即腫瘤血管正常化的理論：
由於腫瘤的血管分布存在異質性，腫瘤細胞的供血必然不均勻，部分腫瘤細胞處於缺氧狀態，對化療藥物敏感性下降，這一特點限制了抗腫瘤化療藥物的療效。最有效的抗腫瘤化療要使得每乙個腫瘤細胞都能充分接觸細胞毒性藥物並且產生最大的細胞毒效應。腫瘤血管的正常化，理論上就可以改善腫瘤血管壁的結構及其外周細胞的功能，有能力抵禦腫瘤細胞的侵襲。
這些積極意義可以體現在抗血管生成**聯合化療後，腫瘤患者的臨床預後得到改善。同樣，抗血管生成**聯合放療也會增強放療的抗腫瘤作用。腫瘤微環境趨向正常化後，腫瘤間質壓力下降，驅使腫瘤細胞淋巴轉移的動力因素解除，使腫瘤患者能夠得到臨床獲益。
抗血管生成**後能產生乙個特定的「時間窗」，這時腫瘤血管出現短暫的正常化，與放化療聯合**能產生協同作用。優化聯合抗血管生成藥物與放化療的**方案需要明確血管開始正常化到結束的正常化時間窗。正常化時間窗是短暫而可逆的，並且與腫瘤型別、部位相關。
tong等比較了dc10（vegfr-2特異性抗體）、γ射線放療及二者聯合使用對神經膠質母細胞荷瘤鼠的作用，結果發現在dc101處理後4-6天產生了正常化時間窗，這時與放療聯合產生了最佳效果。
在正常組織中，內源性的促血管生成因子和血管生成抑制因子維持平衡。在腫瘤內，促血管生成因子的過量表達或血管生成抑制因子的下調引起腫瘤血管和微環境的異常。jain提出，如果合理使用抗血管生成藥物重新恢復促血管生成因子和血管生成抑制因子間的平衡，就可使腫瘤的血管系統趨於正常。
如果血管抑制因子佔優勢會使血管退化乃至腫瘤消退。這種動態變化機理尚未闡明。血管正常化和過度退化間精細的平衡就更強調抗血管生成藥物最佳劑量和給藥時間選擇。
對腫瘤血管正常化機制的研究將為聯合細胞毒性**的正常化時間視窗提供策略。
wink等研究發現腫瘤血管正常化同時伴隨著ang-1的上調和基質金屬蛋白酶的啟用。dc101通過短暫地啟用ang-1/vegfr2通路上調ang-1的表達增加周細胞募集到腫瘤血管，使腫瘤血管直徑下降，通過啟用tie2增加腫瘤的氧合，並能通過基質金屬蛋白酶的啟用降低基底膜的病理性增厚。ang-1上調使腫瘤內間質壓力和滲透性下降。
另外，dc101能引起腫瘤內ang-2的表達下降。ang-2能使血管變得不穩定，ang-2表達的下調使血管變得更穩定。一氧化氮（no）是參與腫瘤的病理生理和血管生成過程的氣體介質。
在腫瘤和正常組織中，血管內皮細胞起源的no參與血管生成，並促使周細胞的募集和血管的穩定。no介導多種血管生成因子的功能，如vegf、ang-1，也能誘導內源性血管生成因子如vegf、b-fgf的表達。kashiwagi等發現，在神經膠質母細胞荷瘤鼠模型中，通過神經元型一氧化氮合酶（neuronal no synthase，nos1）靶序列的短髮夾rna沉默nos1 基因或抑制腫瘤細胞nos1的方法消除其產生的no，產生跨血管的no梯度，可使腫瘤血管正常化，改善乏氧狀況，增強腫瘤細胞對放療的敏感性。
這提示跨血管no梯度的產生可能是使異常的血管正常化的有效策略。
然而，hamzah等提出了不是通過抗血管生成藥物而是靶向g蛋白訊號轉導通路來逆轉腫瘤血管的新機制。這證明了腫瘤血管生成的下降是基於腫瘤血管基因的缺失，以及g蛋白訊號轉導通路在腫瘤血管生成中的作用。g蛋白訊號轉導調控因子5（rgs5）是小鼠腫瘤血管形態異常的主導基因。
rgs5 基因功能缺失使腫瘤血管和微環境在形態和功能方面發生正常化改變，提高抗瘤效果。rgs5 基因缺失使腫瘤內周細胞表型改變和成熟，卻不增加周細胞數量。
五、靶向腫瘤血管生成藥物與血管正常化的臨床前和臨床**研究
（一）單轉殖抗體-貝伐單抗
羅氏公司研發的貝伐單抗（**astin）是一種抗 vegf 的人源化抗體（igg1）， 93%的人源結構域和 7%由的鼠源結合區域組成，是全世界第乙個被批准用於抑制血管生長的單轉殖抗體藥物，2004 年 2 月得到美國食品和藥品管理局（fda）的批准。**astin 聯合 5- 氟尿嘧啶為基礎的化療用於一線**晚期結直腸癌患者，明顯延長患者生存期。2007 年 asco 會議報道 ifl 方案（伊立體康、 5- 氟尿嘧啶和亞葉酸）加 **astin iv 期大規模 **iri5臨床試驗，結果顯示結直腸癌中位存活期和無進展生存期明顯延長。
**astin 除了與化療藥物聯用外，2023年 asco 會議報道 **astin 聯合靶向 egfr 的單轉殖抗體 cetuximab （西妥昔單抗）可以安全有效地**化療失敗的晚期轉移性結直腸癌。
貝伐單抗除了能直接抗血管生成，也能使腫瘤血管正常化。willett等對區域性晚期的直腸癌患者進行術前新輔助放化療的i期臨床擴大試驗。**方案為貝伐單抗（5 mg/kg，每2周一次）1週期後，再聯合5-fu方案與放療**3個週期，7-9週後進行手術。
這個試驗通過影像學技術（ct灌注成像技術、pet），檢測血迴圈中的內皮祖/幹細胞和內皮細胞、血漿中的vegf等血管生成因子、組織ifp，來評價個體的療效。結果發現，術前腫瘤明顯縮小，肉眼未見腫瘤。貝伐單抗能夠修剪腫瘤血管，使殘留的腫瘤血管在結構和功能上出現正常化。
貝伐單抗**後第12天腫瘤血容量、血管密度下降，周細胞覆蓋血管的比率增加，ifp降低了。放射活性示蹤劑的攝取卻沒有同時下降而相當於正常水平，這提示殘留的正常化的血管更有效輸送藥物到腫瘤實質。
azd2171是一種口服的多種vegfr tki，也能抑制pdgfr和c-kit的活性。batchelor等目前正在開展azd2171**膠質母細胞瘤患者的ⅱ期臨床試驗。該試驗運用mri灌注成像分析、檢測迴圈內皮祖細胞及內皮細胞、血漿中的血管生成因子蛋白水平等方法，結果發現通過每日口服azd2171能使腫瘤血管正常化，並能減輕腦水腫，與歷史對照相比延長了無進展生存期和總生存期。
血管正常化時間窗能快速地啟動，持續時間長，用mri定量分析測得是從口服azd2171後的第1-112天，此時是聯合化療和放療的最佳時期。
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