馬東周柴錫慶
神經幹細胞（neural stem cells, nscs）是具有增殖、分化並能增殖自身的細胞。長期以來，人們一直認為成體腦內不存在nscs，成年cns的神經元是終末分化細胞，不可再生。2023年reynolds和weiss［1］首先自成年鼠紋狀體中分離出nscs，從而突破了成年組織不可再生的觀點，為cns功能的重建和再生帶來希望。
1 nscs的分布
幹細胞（stem cells）是指有多種分化潛能和自我更新能力的細胞，如造血幹細胞、胚胎幹細胞、**幹細胞和消化幹細胞等，成體腦組織中nscs的存在是2023年reynold等［1］首先發現的。以後人們通過原始神經組織細胞表達的結構蛋白－nestin（標誌物），標誌檢測到nscs在cns分布廣泛，如室管膜下區、海馬齒狀回顆粒細胞層下層、紋狀體、隔、脊髓和大腦皮層等［2］。mag**i等［3］認為，室管膜睫狀細胞可能是nscs的**。
一般認為，成體腦中的nscs主要分布於室下區和海馬兩個特定區域［4］，但也有人認為nscs普遍存在於腦組織中，而不是幾個散在的區域［5］。
2 nscs的生物學特性
nscs具有兩個顯著的生物特性：一是具有高度的自我更新能力，能夠重複進行有絲**，產生大量子代細胞；二是在一定條件下可以分化成神經細胞和神經膠質細胞（包括星形膠質細胞和少質膠質細胞）。有人認為［6］
作者單位：056002 邯鄲，河北工程學院附屬白求恩醫院神經外科（馬東周）、神經內科（柴錫慶）
其增殖方式有兩種：a. 對稱**（symmitic cell division），形成兩個相同的子幹細胞；b.
非對稱**（asymmetic cell division），即幹細胞**後的兩個子細胞乙個為幹細胞，而另乙個為祖細胞，祖細胞在外界刺激因子的作用下可以向多個細胞系的終末期分化。
3 nscs的增殖、分化和遷移
nscs的增殖、分化受體內、外環境中多種複雜因子的調控和影響。meltzor和svendsen等［7、8］認為，nscs和神經祖細胞的發育過程中，外源訊號（尤其是所接觸部位的外源訊號）的影響，導致nscs和祖細胞分化為所移植區域相似的細胞。外源訊號的作用分兩種：
一是選擇性控制，即訊號只能調節幹細胞的存活和增殖，而不影響其它細胞的分化方向；二是指導作用，特異性指導幹細胞、祖細胞向特定譜系分化。
實驗研究證明，nscs的增殖、分化和遷移與細胞外基質有非常密切的關係，這些基質包括：各種膠原、可溶性細胞因子、化學介質、蛋白多醣、醣蛋白、肽類、脂肪酸和各種小分子物質等。如有的學者［9］應用胎兒**的神經細胞進行培養，細胞在鹼性成纖維細胞生長因子（bfgf）的刺激下可**和增殖，對單個細胞進行轉殖實驗，獲得了乙個轉殖細胞系；這個細胞系可以在培養的條件下擴譜，通過免疫化學研究證明此細胞有多種方向的分化潛能。
4 nscs**cns疾病的研究現狀及前景
4.1 nscs**帕金森病的研究
目前，nscs**帕金森氏病（pd）的方案有二：一是細胞移植或細胞替代；二是nscs作為基因**的載體。
bjorklund等從人胚胎的腹側中腦內分離出黑質細胞並植入pd患者腦中，結果發現有一半以上的患者症狀明顯改善，而且效果持續存在。thor ostenfeld等［10］發現，移植術後10天，pd患者被移植的神經元仍然存活著，並且持續產生多巴胺。最近有人設想通過誘導pd病變本身的nscs進行增殖分化，如此實驗獲得成功，那麼pd的**將不再是醫學難題。
然而，誘導nscs向多巴胺能神經元分化的條件十分複雜，目前尚處於探索階段。相信人們終將誘導出與內源性da神經元理化性質完全性同的細胞。
傳統的載體細胞分為三大類：即細胞系、元代神經元和原代非神經元。它們作為載體均有自身的缺點，如免疫排斥反應和成瘤的危險性等。
nscs是最理想的載體細胞，較易用經典的途徑轉入目的基因，植入體內後根據所處的環境分化成相應的細胞，並與宿主形成突觸聯絡。目前，nscs用於體外傳導神經遞質合成酶酪氨酸羥化酶的基因用於**pd已有報道。另外，已經發現多種神經營養因子對da能神經元有明顯的保護作用，其中egf（表皮生長因子）和bfgf(鹼性成纖維生長因子)對da能神經元的保護作用相對特異並且顯著［11］。
如將這些神經營養因子匯入nscs，da能神經元的狀態將改善，da能神經元病變的發展和衰亡將被阻止，甚至可促使病變da能神經元的結構和功能恢復。
4.2 nscs與缺血性腦損傷
無論發育期還是成年cns都存在nscs，成年cns中一定數量的nscs以休眠、不增殖狀態存活於腦內並受cns調控。當cns受損或變性時，細胞內環境發生改變，nscs被啟用，從而進行自我修復，但其修復作用是有限的。如何通過人工干預，發揮內源性nscs的修復作用，一直是人們研究的主題。
takagi等［12］研究發現，小鼠短暫性腦缺血15分鐘後，nscs增殖即加速，7天時nscs的數量最多。有學者認為，輕度缺血可促進nscs增殖，而重度缺血則有可能是nscs減少。研究表明，成年哺乳動物大腦中nscs分布廣泛。
臨床上發現腦缺血患者在2個月內已有部分神經功能恢復，這可能是缺血灶周圍細胞功能的代償，也可能是缺血誘發區域性nscs增殖和分化。是什麼因素誘發了nscs增殖和分化呢？目前已知bdnf、egf、bfgf、ntfs、pten、reelin、shh、bmp、促紅素、tgf-a、noggin、pdgf－aa和pdgf－bb等均對nscs有影響。
martens［13］通過微型滲透真空幫浦向小鼠第四腦室單獨或聯合注入egf、fgfz，分別加入或不加入肝素，持續6天時間，在第4、5、6天注入egf、fgfz、肝素組產生了最大的增殖效應，促進了第四腦室及脊髓**管周圍的brdu(+)nestin(+)細胞的增生。有人［14］發現，pten可以調控室管膜下區nscs的功能，特別對缺氧引起的細胞遷移和凋亡作用顯著。目前，國內外臨床上普遍使用的多肽類藥物，如腦多肽、腦活素、神經生長因子、腦蛋白水解物等是否可通過血腦屏障，對nscs的增殖和遷移有無影響，如何影響nscs的遷移和增殖，尚不清楚。
4.3 nscs與腦外傷
急性腦損傷的皮層中，許多造成繼發性腦損傷的細胞因子或分子物質有高表達。這些表達有其破壞性，使神經細胞損傷加重，如興奮性氨基酸、鈣離子超載、氧自由基等，但也可能存在有利於nscs增殖和修復的益處。有人認為，腦損傷可造成中間絲狀蛋白nestin和細胞修復蛋白cyclind1的表達，故受損的神經組織可提供乙個類似於胚胎的微環境，適合於nscs生存［15］。
有學者［16］發現人類nscs在急性腦損傷大鼠的頂葉皮層中可以生存，而且具有分化成神經元和膠質細胞的多型分化潛能。有資料顯示［17］，將nscs移植到受損的腦組織後，可以良好生長、分化並嵌合於宿主的腦組織中，與其他神經元建立通路，從而使受損腦組織達到解剖和功能上的修復。說明nscs移植對顱腦損傷有一定的**作用。
4.4 自體外周血nscs移植**多發性硬化
多發性硬化（ms）是以cns白質脫髓鞘病變為特點的自身免疫性疾病。由於脫髓鞘病變的部位和程度不同，而出現肢體癱瘓、共濟失調、視力障礙、眼球震顫和感覺障礙等症狀和體徵，病情容易反**作，進展較快，常導致病人死亡。nscs的研究為ms的**帶來了希望。
自體外周血幹細胞移植是近年來發展較快的一項**技術，實驗證明自體外周血幹細胞移植是**ms的一種有效並且前景廣闊的方法。此技術首先是用細胞刺激因子（g－csf）動員骨髓內幹細胞向外周血中遷移，然後抽取靜脈血採集，淨化（用免疫磁珠法等選擇cd34+標誌物標誌的造血幹細胞），給患者化療藥物或進行放射，此步驟叫預處理，預處理後的患者接近「免疫缺失」狀態，最後將外周血幹細胞頸靜脈輸給ms患者體內。karussis等［18］用環磷醯胺（cy）和放照的方法對ms動物模型小鼠進行免疫抑制，然後分別進行不同時期的同基因的骨髓移植；結果發現，對於尚未出現症狀的ms小鼠，移植後不出現任何症狀，已經出現症狀的ms小鼠，移植後症狀明顯減輕並且不再發展。
由於外周血造血幹細胞移植需要通過放射或化療將病人首先處於「免疫缺失」狀態，故有一定的危險性，所以此方法僅適用於難以控制病情進展的或反**作的ms病人。截至2023年歐洲骨髓移植協會收錄的85例ms患者，用g－csf（集落細胞刺激因子）或g－scf聯合cy（環磷醯胺）進行動員，用beam方案（卡氮芥、鬼臼乙叉甙、阿糖胞苷、左旋苯丙氨酸氮芥聯合化療方案）進行預處理，然後進行外周血造血幹細胞移植，結果78例耐受移植，7例發生相關因素死亡，死亡原因主要是感染併發症；移植後20例無效，20例病情穩定下來，39例病情明顯好轉；72%的患者存活時間在3年以上，並且病情也穩定，優於傳統b－干擾素**（3年生存率60%）。
4.5 nscs與腦腫瘤基因**
腦腫瘤的基因**效果取決於目的基因和載體系統。人們發現，nscs具有分化潛能、遷移能力強和免疫原性地下等優點，是一種應用前景廣闊的基因載體。
其過程大致為：首先培養出足夠量的nscs，然後對nscs進行基因修飾，是用傳染性較高的病毒載體將目的基因（如胞嘧啶脫氨酶基因）匯入nscs，最後頸攜帶目的基因的nscs載體注入腫瘤體內。目的基因穩定表達，攜帶目的基因的nscs「包圍」和「追蹤」腫瘤組織和細胞，投入與目的基因有關的藥物後，藥物和目的基因特異性結合，腫瘤細胞被殺死。
已經發現能和載體結合的目的基因很多，如腫瘤訊號傳導因子、促凋亡基因、細胞週期調節因子、免疫增強劑、血管生成抑制因子和腫瘤壞死因子等。
aboody等［19］應用nscs作為載體進行腦膠質瘤的基因**，他們將胞嘧啶脫氨酶（cytosine deaminase, cd）基因匯入nscs，再將攜帶cd基因的nscs注入膠質瘤動物模型的瘤體內，結果發現nscs迅速擴散到整個瘤床，部分nscs「包圍」腫瘤組織，並能夠「追蹤」向正常組織侵潤的腫瘤細胞。
人們發現，nscs載體的定向和遠距離遷移的能力是其他載體無法比擬的。當nscs從遠離腫瘤部位注入時，它可以穿過正常的腦組織（包括血腦屏障），直接向腫瘤組織遷移。chen等［20］在腦缺血－再灌注損傷後的wistar大鼠尾靜脈注射骨髓基質細胞，證明了移植細胞透過血腦屏障後主要分布於缺血損傷區，明顯減輕了神經功能的缺陷。
lu等［21］經頸內動脈注射骨髓間充質幹細胞，發現骨髓間充質幹細胞不僅通過血腦屏障分布於腦損傷區、胼胝體、大腦皮質等部位，而且培養骨髓間充質幹細胞時加入神經生長因子（ngf）和腦源性神經營養因子（bdnf）可促進骨髓間充質幹細胞定向遷移進入大腦。
5 nscs**cns疾病的展望
nscs存在於cns已經得到證實。當cns發生病變時，在機體自動調控下，內源性nscs可能參與病變組織的修復。外源性nscs是否自動遷移到病變組織參與修復，目前尚不能肯定。
在無人為干預的情況下，無論是內源性或者外源性nscs參與的修復作用都是微弱的。如何最大限度地發揮nscs在cns疾病中的**作用，是人們研究的重要課題。相信，通過人們的不懈努力，一定能在不久的將來nscs**老年人cns疾病方面的有所突破。
但也應該看到，nscs的研究剛剛起步，人們對它的認識還很少，問題和難點很多，工作任重而道遠。
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