泛素化途徑

2023-02-14 02:03:06 字數 2736 閱讀 1662

這是一般蛋白質降解的一般泛素化途徑,首先,在atp供能的情況下,泛素的c末端與非特異性泛素啟用酶e1的半胱氨酸殘基共價結合,形成e1-泛素複合體。e1泛素複合體再將泛素轉移給另乙個泛素結合酶e2。e2則可以直接將泛素轉移到靶蛋白賴氨酸殘基的ε-氨基團上,在通常情況下,靶蛋白泛素化需要乙個特異的泛素蛋白連線酶e3。

當第乙個泛素分子在e3的催化下連線到靶蛋白上以後,另外一些泛素分子相繼與前乙個泛素分子的賴氨酸殘基相連,逐漸形成一條多聚泛素鏈。然後,泛素化的靶蛋白被乙個相對分子質量很大的稱為proteasome的蛋白質複合體逐步降解。多聚泛素也將解聚為單個泛素分子,重新被利用。

細胞週期各個時相的過渡需要細胞週期蛋白(細胞週期蛋白cyclin、細胞週期依賴激酶cdk, 及cdks抑制蛋白等)其他蛋白質的降解,而這些蛋白的降解又與泛素化途徑密不可分,因此泛素化途徑與細胞週期有著十分密切的關係。

泛素(ubiquitin)是一種存在於大多數真核細胞中的小蛋白。它的主要功能是標記需要分解掉的蛋白質,使其被水解。當附有泛素的蛋白質移動到桶狀的蛋白酶的時候,蛋白酶就會將該蛋白質水解。

泛素也可以標記跨膜蛋白,如受體,將其從細胞膜上除去。 泛素76個氨基酸組成,分子量大約8500道爾頓。它在真核生物中具有高度保留性,人類和酵母的泛素有96%的相似性,只差三個氨基酸。

c-terminal是gg β-grasp 需要被蛋白酶體降解的蛋白質會先被連線上泛素作為標記,即蛋白質上的乙個賴氨酸與泛素之間形成共價連線。這一過程是乙個三酶級聯反應,即需要有由三個酶

閉鎖小帶(zonula occludens)又稱緊密連線。它是由網格樣的封閉索(sealing strand)連線而成的。封閉索是由相鄰細胞膜內連線起來的膜蛋白構成。

它是閉鎖小帶的封閉成分,由兩排蛋白質顆粒緊密粘著、狀似拉鍊,且不留細胞間隙。封閉索之間的細胞間隙約為10-15nm。

閉鎖小帶具有封閉細胞間隙的作用,是阻礙物質擴散的屏障,使細胞和外部的體液分隔。閉鎖小帶在細胞層內具有透性屏障(permeability barrier)的功能,如小腸腸腔內保留大量的內含物,通過上皮細胞層選擇性地輸送營養物質,經過細胞間隙後再進入血液。經兩組不同的特異性細胞膜進行運送,一組膜是位於上皮細胞的頂端表面,使分子幫浦入細胞內;另一組膜是位於細胞的基部和兩側,稱基側面,使分子從細胞的基側面幫浦出。

幫浦送過程有一定的方向,從細胞頂端幫浦入的分子不能擴散到細胞的基側面,而從細胞的基側面幫浦出的分子也不能擴散到細胞的頂端。這樣,閉鎖小帶可以防止輸送的分子漏出到腸腔,發揮透性障體的功能。

蛋白酶體(proteasomes) 是在真核生物和古菌中普遍存在的,在一些原核生物中也存在的一種巨型蛋白質複合物。在真核生物中,蛋白酶體位於細胞核和細胞質中。蛋白酶體的主要作用是降解細胞不需要的或受到損傷的蛋白質,這一作用是通過打斷肽鍵的化學反應來實現。

從結構上看,蛋白酶體是乙個桶狀的複合物,包括乙個由四個堆積在一起的環所組成的「核心」(右圖中藍色部分),核心中空,形成乙個空腔。其中,每乙個環由七個蛋白質分子組成。中間的兩個環各由七個β亞基組成,並含有六個蛋白酶的活性位點。

這些位點位於環的內表面,所以蛋白質必須進入到蛋白酶體的「空腔」中才能夠被降解。外部的兩個環各含有七個α亞基,可以發揮「門」的作用,是蛋白質進入「空腔」中的必由之路。

酶體的形式是26s蛋白酶體,其分子量約為2000kda,包含有乙個20s核心顆粒和兩個19s調節顆粒。核心顆粒為中空結構,將剪下蛋白質的活性位點圍在「洞」中;將核心顆粒的兩端敞開,目的蛋白質就可以進入「洞」中。核心顆粒的每一端都連線著乙個19s調節顆粒,每個調節顆粒都含有多個atp酶活性位點和泛素結合位點;調節顆粒可以識別多泛素化的蛋白質,並將它們傳送到核心顆粒中。

除了19s調節顆粒外,還存在另一種調節顆粒,即11s顆粒;11s調節顆粒可以以類似於19s顆粒的方式與核心顆粒結合;11s顆粒可能在降解外源肽(如病毒感染後產生的肽段)上發揮作用。

20s核心顆粒

不同的生物體中,20s核心顆粒中亞基的數量和差異性都有所不同;就亞基數量而言,多細胞生物比單細胞生物要多,真核生物比原核生物多。所有的20s顆粒都由四個堆積的七元環所組成,這些環結構則是由兩種不同的亞基構成:α亞基為結構性蛋白,而 β亞基則發揮主要的催化作用。

外部的兩個環,每個環都含有七個α亞基,一方面作為調節顆粒的結合部,另一方面發揮「門」的作用,阻止蛋白質不受調控地進入核心顆粒的內部。內部的兩個環,每個環都含有七個β亞基,且包含蛋白酶活性位點,用於蛋白質水解反應。蛋白酶體的在古菌(如thermoplasma acidophilum)中,所有的α亞基和所有的β亞基是等同的;而真核生物的蛋白酶體(如酵母)中,每個亞基都不相同,即α和β亞基都含有七種不同的亞基。

19s調節顆粒

真核生物中的19s顆粒是由19個蛋白質組成的,並可以被分成兩個部分:乙個由10個蛋白質組成的可以與20s核心顆粒上的α環直接結合的基底,和乙個由9個蛋白質組成的結合多泛素鏈的蓋子。其中,10個基底蛋白質中的6個具有atp酶活性。

19s和20s顆粒的結合需要atp先結合到19s顆粒上的atp結合位點。atp的水解對於蛋白酶體降解乙個連線泛素的摺疊的蛋白質是必不可少的,而atp水解所產生的能量主要是用於蛋白質的去摺疊、核心顆粒的孔道開放還是兩者皆有,則還不清楚。

11s調節顆粒

20s核心顆粒也可以與第二種調節顆粒,即11s顆粒相結合。11s調節顆粒又被稱為pa28或reg。它是七聚體結構,不包含任何atp酶,能夠促進短肽而不是完整的蛋白質的降解。

這可能是因為由11s顆粒與核心顆粒所組成的複合物無法將大的底物去摺疊。11s顆粒的調控機制與19s顆粒的機制類似,是通過其亞基的c末端結合核心顆粒,並誘發α環發生構象變化,從而開啟20s核心顆粒的「門」,使得底物蛋白質可以進入核心顆粒。11s顆粒的表達受γ干擾素的誘導,並且負責與免疫蛋白酶體的β亞基一起生成結合到主要組織相容性複合體上的肽段。

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