兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）
2014-09-28 10:34**：中華兒科雜誌作者：吳敏媛李志剛崔蕾
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-|+急性淋巴細胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia，all) 是兒童期最常見的惡性腫瘤。在過去 30 年中，隨著診斷、分型水平的提高和**方案的改進，其無病生存及**率有了很大的提高。國內各家醫院緊跟國際進展，根據國內具體情況不斷完善、優化**方案，取得了很好的**效果。
國內 3 個多中心研究「中國兒童白血病協作組 (chinese children's leukemia group，cclg)」-all 2008 方案，上海兒童醫學中心(scmc) -all-2005 方案和廣州(gz) -2002 方案的長期無事件生存率(event free survival，efs) 達 70% -80%，接近國際先進水平。
為規範兒童 all 的診斷與**，吸收國外先進**研究組新的診治理念與手段，並參考國內各家醫院近年來的有益經驗，中華醫學會兒科學分會血液學組聯合《中華兒科雜誌》編輯委員會就 2006 年制定的兒童 all 診療建議（第三次修訂）進行了再次修訂。
一、兒童 all的臨床表現與診斷
1．臨床症狀、體徵：早期多表現為發熱、倦怠、乏力；可有骨、關節疼痛；**黏膜蒼白；**出血點、瘀斑、鼻衄也是常見症狀；半數患兒有肝、脾、淋巴結腫大等浸潤表現。
2．血象改變：血紅蛋白及紅細胞計數大多降低，血小板減少，多數有白細胞計數增高但也可正常或減低，淋巴細胞比例增高，分類可發現數量不等的原始、幼稚淋巴細胞。
3．中樞神經系統白血病 (central nervous system leukemia，cnsl) 的診斷：符合以下任何一項，並排除其他原因引起的中樞神經系統病變時，可診斷 cnsl: (1)在診斷時或**過程中以及停藥後腦脊液中白細胞計數 (white blood cell，wbc)≥5 x106 個 /l，並在腦脊液離心製片中存在形態學明確的白血病細胞；(2) 有顱神經麻痺症狀；(3)有影像學檢查 (ct／mri) 顯示腦或腦膜病變、脊膜病變。
4．**白血病 (testicular leukemia，tl) 的診斷：**單側或雙側**性腫大，質地變硬或呈結節狀，缺乏彈**，透光試驗陰性，超聲波檢查可發現**呈非均質性浸潤灶，楔形活組織檢查可見白血病細胞浸潤。
二、兒童 all的分型
（一）形態學 - 免疫學·細胞遺傳學，分子生物學 (micm) 分型
準確的 micm 分型是 all 臨床分型及**方案正確實施的基礎與前提。
1．細胞形態學分型：骨髓形態學改變是確診本病的主要依據。骨髓塗片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數呈增生低下，均以淋巴細胞增生為主，原始 + 幼稚淋巴細胞≥25% 診斷為 all。
按原始幼稚淋巴細胞形態學特點可分為 ll、i2 和 l3 型（fab 分型），但 l1、l2 型已不具有明顯的預後意義。
組織化學染色檢查，有助於確定細胞的生物化學性質，並與其他型別的白血病鑑別。all 的組織化學特徵為：(1)過氧化酶染色和素檀黑染色陰性；(2)糖原染色3) 酸性磷酸酶染色（-）-(±)，t 細胞胞質呈塊狀或顆粒狀弱陽性，其他亞型為陰性；(4)非特異性酯酶染色陰性。
2．免疫學分型：根據世界衛生組織 (who) 2008 分型標準，可將 all 分為前體 b-all 和前體 t-all 兩型，將 fab 分類中的 l3 型（burkitt 型）歸入成熟 b 細胞腫瘤。(1) 前體 b-all:
tdt、cd34、hla-dr、cd19、cytcd79a 陽性，多數 cdio 陽性，cd22、cd24 和 cd20 多有不同程度的表達，cd45 可陰性。伴 t(4；11)(q21；q23)/mll-af4+ 的患者 cdio 和 cd24 陰性。
成熟 b-all 表達單一輕鏈的膜 igm 和 cd19、cd20、cd22 及 cd10、bcl6，tdt 和 cd34 陰性。(2) 前體 t-all: tdt、cd34、cytcd3 和 cd7 陽性；cdla、cd2、cd4、cd5、cd8 有不同程度表達，多數 t 細胞受體轉殖性重排陽性。
all 中髓系相關抗原 cd13、cd33 等可以呈陽性，該陽性不能排除 all 的診斷。
3．細胞遺傳學及分子生物學分型：(1) 染色體數量改變：常見 2n<45 的低二倍體和 2n>50 的高超二倍體。
(2) 染色體結構改變：4 種常見的與預後相關的染色體易位及其形成的融合基因有 t(12；21)(p13；q22) /tel-aml1(etv6-runxl）、t(1;19)(q23;p13)/e2a-pbxl(tcf3-pbxl）、t(9;22)(q34；qll. 2)/bcr-abl1 以及 mll 基因重排，其中 t(4；11)(q21；q23) /mll-af4 最常見。
（二）早期**反應評估
早期**反應評估的內容包括第 8 天潑尼松試驗反應、第 15 天和第 33 天骨髓緩解狀態、**早期的微小殘留病（minimal residual disease，mrd）水平。前二者採用細胞形態學方法評估，mrd 水平採用免疫學和（或）分子生物學技術檢測。
早期**反應具有重要的預後價值，有助於識別出那些具有高度**風險的患兒，重新評估危險度，調整**強度，從而改善預後。調整危險度的原則如下：
1．初診危險度為低度危險 (low risk，lr) 組者，符合以下條件之一者，提公升危險度到中度危險 (intermediate risk，ir) 組：(1)誘導緩解**第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴細胞≥25%；(2)誘導緩解**末（第 33 天）mrd≥1×10-4，且<1×10-2。
2．初診危險度為 lr 或 ir 的患兒，符合以下條件之一者，提公升危險度到高度危險 (high risk，hr) 組：(1)潑尼松反應不良 (潑尼松試驗**第 8 天外周血幼稚細胞數≥1×109/l)；(2) 初診 ir 患者經誘導緩解**第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴細胞≥25%；(3)誘導緩解**第 33 天骨髓未獲得完全緩解（原始及幼稚淋巴細胞》5%）；(4)誘導緩解**末（第 33 天）mrd≥1×10-2，或鞏固**開始前（第 12 周）mrd≥1×10-3。
（三）臨床危險度分型
在 micm 分型、mrd 水平和其他臨床生物學特點中，與兒童 all 預後確切相關的危險因素包括：(1)診斷時年齡 <1 歲或≥10 歲。(2) 診斷時外周血 wbc>50 x 109/l。
(3)診斷時已發生 cnsl 或 tl。(4)免疫表型為 t 系 all。成熟 b-all 建議按ⅳ期 b 細胞系非霍奇金淋巴瘤方案**。
(5)細胞及分子遺傳學特徵：染色體數目 <45 的低二倍體、t(9;22)(q34;qll.2)/bcr-abl1、t(4;11)(q21;q23)／mll-af4 或其他 mll 基因重排、t(l；19)(q23；p13)/e2a-pbx1。
(6) 潑尼松反應不良。(7)誘導緩解**第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴細胞≥25%。
(8) 誘導緩解**結束（化療第 33 天）骨髓未獲得完全緩解，原始及幼稚淋巴細胞 >5%。(9) mrd 水平：在具備技術條件的中心可以檢測 mrd。
一般認為，誘導緩解**結束（化療第 33 天）mrd≥1×10-4，或鞏固**開始前（第 12 周）mrd≥1×10-3 的患兒預後差。
在上述危險因素的基礎上進行兒童 all 的臨床危險度分型，一般分為 3 型：
1．lr: 不具備上述任何一項危險因素者。
2．ir: 具備以下任何 1 項或多項者：(1)診斷時年齡≥10 歲或 <1 歲；(2) 診斷時外周血 wbc≥50×109/l；(3)診斷時已發生 cnsl 和（或）tl；(4)免疫表型為 t 系 all；(5)t(1；19)(q23；p13)/e2a-pbxi 陽性；(6)初診危險度為 lr，在誘導緩解**第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴細胞≥25%；(7)誘導緩解**末（第 33 天）mrd≥1×10-4，且<1x10-2。
3．hr: 具備以下任何 1 項或多項者：(1)t(9；22)(q34；q11.
2)/bcr-abl1 陽性；(2)t(4;11)(q21;q23)/mll-af4 或其他 mll 基因重排陽性；(3) 潑尼松反應不良；(4) 初診危險度為 ir 經誘導緩解**第 15 天骨髓原始及幼稚淋巴細胞≥25%；(5) 誘導緩解**結束（化療第 33 天）骨髓未獲得完全緩解，原始及幼稚淋巴細胞 >5%；(6) 誘導緩解**結束（化療第 33 天）mrd≥1×10-2，或鞏固**開始前（第 12 周）mrd≥1x10-3。
三、兒童 all的化療
（一）化療原則：按不同危險度分型**，採用早期強化療、後期弱化療、分階段、長期規範**的方針。**程式依次是：
誘導緩解**、早期強化**、鞏固**、延遲強化**和維持**，總療程 2.0 -2.5 年。
（二）化療方案組成：all **方案日趨成熟，**策略、原則大致相同，在此推薦 cclg-all．2008 方案（表 1）。
（三）方案釋義
1．潑尼松試驗**：d1 - d7（具體方法見化療說明）。
2．誘導緩解**：vdld 方案：長春新鹼 (vcr)1.
5 mg/(m2．d)，靜脈注射，d8、d15、d22、d29；柔紅黴素 (dnr)30 mg／(m2．d)，靜脈滴注，lr: d8、d15，ir 和 hr:d8、d15、d22、d29；左旋門冬醯胺酶 (l-asp)5 000 u/(m2．d)，肌肉注射或靜脈滴注，d8、dll、d14、d17、d20、d23、d26、d29;
地塞公尺松 (dex)6 - 10 mg/(m2．d)，口服，d8 - 28，d29 起每 2 天減半，1 週內減停。各地可以根據醫療水平及患兒具體狀況選用潑尼松代替地塞公尺松。lr：
鞘注甲氨蝶呤 (mtx) dl、d15、d33；ir 和 hr: 鞘注 mtx d1，三聯鞘注 d15、d33，具體劑量見表 2。
3．早期強化**：cam 方案：環磷醯胺 (ctx)1 000 mg/(m2．d)，靜脈滴注，d1; 阿糖胞苷 (ara-c)75 mg/(m2．d)，靜脈滴注，d3 - d6、dl0 - d13;6- 巰基嘌呤（6-mp）60 mg/(m2．d)，口服，dl-d14;lr:
1 次 cam，ir 和 hr:2 次 cam。lr:
鞘注 mtx，d3、dl0。ir 和 hr: 三聯鞘注，分別在 2 次 cam 的 d3。
4．鞏固**：大劑量 mtx，lr:2 g/(m2．d)，ir:
5 g/(m2．d)，靜脈滴注，d8、d22、d36、d50; 6-mp25 mg/(m2．d)，口服，d1 -56;lr：鞘注 mtx，ir：三聯鞘注，d8、d22、d36、d50，共 4 次。
水化、鹼化，足量四氫葉酸鈣 (cf) 解救：每次 15 mg/m2，靜脈注射 3 次，分別於 42、48、54 h；或者 42 h 按每次 15 mg/m2 解救，48 h 及以後按 mtx 血藥濃度解救。hr 鞏固**採用 2 次 (hr-1』、hr-2』、hr-3』) 方案。
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