附件3註冊技術審查指導原則
一、前言
人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，hiv）檢測試劑是指利用免疫學及分子生物學等方法原理對人血清、血漿或其他體液中的特定的hiv生物學標記物，包括hiv 1型（hiv-1 ）p24抗原、hiv抗體、hiv核酸、hiv基因耐藥突變等進行定量或定性分析的試劑。據《體外診斷試劑註冊管理辦法（試行）》（國食藥監械〔2007〕229號）的分類原則，該類產品作為第三類體外診斷試劑（in vitro diagnostic,ivd）管理，屬高風險管理產品。本指導原則制定的主要目的是讓申請人明確在註冊申報過程中對本類試劑在臨床研究方面重點關注內容，同時規範註冊申請人對於註冊申報資料中有關臨床研究資料的要求。
本指導原則是對hiv檢測試劑臨床研究的一般性要求，申請人應依據具體產品的特性對臨床研究資料的內容進行充實和細化。申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則只是針對hiv檢測試劑的特點，強調需重點考慮的問題，臨床試驗的基本要求應符合《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》（國食藥監械〔2007〕240號）的規定，包括臨床試驗協議、方案、報告的撰寫等。
本指導原則不包括行政審批要求，不作為法規強制執行。本指導原則是申請人和技術審評人員的指導檔案，如果有能夠滿足適合的法規要求的其他方法，也可以採用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善、科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用範圍
hiv生物學標記物是指機體在感染hiv後，在不同的感染階段出現的生物學標記物，包括：hiv抗體、hiv-1p24抗原、hiv核酸、hiv基因耐藥突變等。
就方法學而言，本指導原則主要適用於利用免疫印跡法、化學發光法、時間分辨免疫螢光法和微粒子酶聯免疫法、膠體金法等免疫學方法對hiv抗原和/或抗體進行定量或定性檢測的體外診斷試劑，以及應用核酸檢測的方法（如實時螢光聚合酶鏈反應等）對hiv 核酸（核糖核酸/脫氧核糖核酸）以及基因耐藥突變等進行檢測和分析的體外診斷試劑，適用於首次註冊產品及申請許可事項變更的產品。
本指導原則不適用於國家法定血源篩查用hiv檢測試劑。
三、基本要求
（一）臨床試驗方案及方案中應關注的問題
臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設定應基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內並由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗程序，尤其是資料收集過程。
各臨床研究單位選用的對比試劑（包括與試劑配套的相應儀器）應完全一致，以便進行合理的統計學分析。
試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案並明確說明原因。臨床試驗中所涉及的樣本型別應與產品說明書一致，且每種樣本型別例數的選擇應符合基本的統計學要求。
1.臨床研究單位的選擇
建議在選擇臨床單位時，綜合不同地區人種、流行病學背景、hiv的特性等因素選擇研究單位,臨床研究單位的實驗操作人員應熟悉檢測系統的各環節（儀器、試劑、質控及操作程式等），熟悉臨床研究方案。
在整個實驗中，擬申報產品（以下稱考核試劑）、對比試劑、確認試驗方法都應處於有效的質量控制下，同時按照試劑說明書的要求，定期對試驗所涉及的儀器進行校準，以最大限度保證試驗資料的準確性及可重複性。
建議在不同的臨床單位使用同一批號考核試劑進行臨床試驗，以便對資料進行科學客觀的統計分析。
2.新hiv檢測試劑的臨床研究
新hiv檢測試劑（針對新標誌物的檢測試劑）主要包括兩類：定量檢測試劑和定性檢測試劑。
對於這些無對比試劑可選擇的新hiv檢測試劑而言，其臨床研究應選擇經金標準方法確診的hiv感染人群和部分未感染hiv的正常人群，並與已有的相關標記物和臨床進展及轉歸進行比較研究，驗證考核試劑的敏感性和特異性。
對於定量檢測試劑同時還應對其量值與臨床進展狀況、轉歸、**情況等的相關性進行分析。
3.已有同類產品上市的臨床研究
選擇境內已批准上市、臨床普遍認為質量較好的同類產品作為對比試劑，使考核試劑與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效或優於已上市產品。在臨床研究中，與已有同類產品進行比對時，往往會出現不一致的檢測結果。對於這些檢測結果不一致的樣本，應採用金標準或其他方法再次進行確認或提供臨床診斷資料以進一步明確樣本（採集樣本時受試者）所處的感染狀態，從而對考核試劑的效能進行客觀科學的評價。
對於定量檢測試劑，同時還應該分析檢測量值的線性相關性、定量檢測結果與對比試劑檢測結果的一致性等。
4.臨床研究物件選擇
（1）總體要求
根據《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》（國食藥監械〔2007〕240號）的要求， hiv檢測試劑，一般包括抗原和/或抗體（檢測）類試劑、核酸擴增（檢測）類試劑，二者對於臨床研究的病例數並不相同。對於臨床試驗而言，抗原和/或抗體（檢測）類試劑需要至少1000例，核酸擴增（檢測）類試劑至少500例。
（2）基因型方面的考慮
hiv病毒為逆轉錄病毒，其基因具有顯著的多樣性，不同的地區和民族， hiv流行的基因型不同。境內流行的hiv主要為m組hiv-1（目前境內尚未見n組和o組hiv-1的報道，hiv-2感染病例的報道極少），其基因型主要為b/b』、bc重組型（包括crf 07_bc重組型和crf 08_bc重組型）以及ae重組型（crf 01_ae重組型）。而且， hiv-1基因型具有一定的地域差異，不同地區流行的hiv基因型也不盡相同。
因此，在選擇hiv感染者病例時，首先應根據hiv流行的情況，選擇能代表我國不同地區流行基因型的hiv-1感染者病例，以對試劑檢測我國流行的hiv-1病毒的能力進行客觀科學的評價，選擇的基因型應至少包括上述三種主要的基因型。
對於hiv-1感染者的病例數， hiv-1感染者病例數應具有統計學意義。
表1 不同hiv檢測試劑對於臨床樣本選擇的一些基本考慮
注：陽轉血清盤檢測結果的評價，應參考國內、國際的相關規定或文獻進行評價。
對於hiv-1 o組、hiv-2感染病例，也應進行適當驗證，樣本應經過科學的驗證和確認，考慮到此類樣本的不易獲得性，樣本可**於hiv感染者，也可**於經過科學驗證的血清盤。
（3）不同感染階段的考慮
hiv感染機體後，在不同的時期機體的免疫反應不同，其代表的生物學標記物、標記物的濃度也不同，樣本選擇時，對於樣本滴度應含有一定數量的低滴度/弱陽性樣本。
（4）臨床樣本量的考慮
臨床研究應選擇部分正常健康人群樣本和干擾樣本（交叉反應樣本），比較正常組、干擾組和感染組結果，以便對申報產品的臨床效能做出科學的分析。建議對抗原和抗體類試劑，其健康人群例數的選擇以不超過500例為宜，陽性樣本數應符合表1要求，其餘為干擾樣本。對核酸檢測類試劑（定性），其健康人群例數的選擇以不超過150例為宜，陽性樣本數應符合表1要求，其餘為干擾樣本。
對核酸檢測類試劑（定量），其健康人群例數的選擇以不超過30例為宜，陽性樣本數應符合表1要求，其餘為干擾樣本。對於新型試劑或臨床意義有待進一步明確的試劑，可適當增加正常樣本數。總體而言，本類試劑臨床試驗的樣本例數，無論是正常組、干擾組和hiv感染組，每一組受試者的最小入選人數須滿足統計學分析的基本要求。
檢測的樣本量在每乙個臨床研究單位應盡可能均勻分布，包括正常組、干擾組和hiv感染組。
（5）干擾（交叉反應）樣本的考慮
考慮到我國hiv感染的特殊情況以及hiv的傳播特點，建議在臨床研究中選擇臨床病例時，應選擇部分hiv相關病毒（如B型肝炎病毒、C型肝炎病毒）感染的病例，以評價考核試劑的特異性。（樣本種類見表2）
表2 用於干擾（交叉反應）研究的樣本
以上特異性樣本可根據產品特性進行適當選擇。
5.體液樣本的考慮
對於口腔粘膜滲出液、尿液等體液樣本，無論考核試劑採用何種檢驗方法，均應採用來自同一患者的血液樣本進行同源對比試驗，應含有一定數量的低滴度/弱陽性樣本（不少於20例）。
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